基于“态靶辨证”分析四妙散加减对高尿酸血症肾病的作用

邓承龙 刘 倩 欧阳美萍 胡苗青 周 珂

湖南中医药大学第二附属医院肾内科，湖南长沙 410005

如何结合中国传统医学和现代医学是一个值得深思以及亟需解决的问题。单一地选择抛弃传统医学理论，借鉴现代医学已知的通路以及作用机制，去验证传统医学药物的有效成分，显然不可取。中医学理论体系中，“整体观念”是一个尤其重要的部分，也是区分于现代医学的一个尤为重要的鉴别点。中医学理论的“整体概念”是对患者所表现的各方面的一个总结性概括。而现代医学更倾向于从具体的实验室指标着手，以量化指标为特征，而这在不好量化统计的患者主观感受、目前仍未发现的通路及其作用机制方面，存在着一定的漏洞。仝小林院士提出的“态靶辨证”是对中医“宏观辨证”与现代医学“微观辨病”的一种探索性结合，它兼顾患者的整体宏观表现与细化的实验室微观指标及作用机制，力求达到最佳疗效。本文基于“态靶辨证”，探讨中医经典方剂四妙散对于高尿酸血症肾病的治疗作用。

1 “态靶辨证”

“态靶辨证”由仝小林院士率先提出，让中医辨证论治实现进一步发展，使其与现代医学指标相结合，把中医特色优势“宏观辨证”与现代医学“微观打靶”有机结合。在治疗患者疾病、整体调理患者病情方面，仝小林院士经过数年的运用，均获得了良好的疗效[1]。

仝小林院士的处方思想基石从中医“调态”着手，“调态”是立足于中医的整体观，充分考虑患者多层次构成的有机整体。其一，指人体所有构成部分，各个脏和形体官窍之间都是不可分割的整体；其二，人处在自然环境之下，必然受到自然环境的影响，人靠吸收天地精气而存，个体的人脱离不开外界，此时人与自然环境即为一个整体，是谓之“天人一体”；其三，指除自然环境外，还存在社会环境，诸如经济、文化、政治、人际关系等都影响着人的各种生理、心理变化，这之间也互相影响，此时人与社会环境是一个整体，这三个方面共同构成整体观[2]。上述三个方面是在思考中医的整体观时都需要考虑进去的，而“调态”，即是从上述三个角度出发，针对疾病的寒热、虚实、表里、藏象、阴阳等方面的表现，利用药物的寒、热、温、凉四性，酸、甘、苦、咸、辛五味，浮、沉、升、降之于人体的作用趋向，以调节患者的整体状态。而“调态”除了利用传统的望闻问切对患者进行整体病情的判断外，仍然可以借助现代医学对疾病的研究，进一步掌握疾病在各个阶段的生理、病理变化，并在循证数据的统计下，与患者的寒热、虚实、表里、藏象、阴阳等方面的失调相对应，充分利用现代医学检查指标等，更准确地找到疾病的病因病机。在中医辨证的现代化发展方面，李水贤等[3]提出用中医影像诊断技术结合四诊得出患者寒、热、虚、实之态，以此为切入点，形成具有中医特色的诊断方式，从而实现中医辨证的进一步现代化。

“态靶辨证”需要了解的另一个层面即是“打靶”。“打靶” 是指更精准地针对疾病临床症状及理化指标进行治疗，而现代中药药理学的发展为其提供了条件。宏观上利用药物的寒热温凉、酸甘苦咸辛、升降浮沉，归根结底，其实这皆是基于患者对于药物的主观感受。人体之所以感受到这些药物偏性的寒热温凉及其味道等，是因为在生物进化中，如甜味带来的愉悦，常是生命所需要的能量供应，咸味于食物中带来的更好食欲是为生命脱离于海，而盐对于生命是所必须的。这些主观感受是在人体与环境为整体的情况下形成的，是生命依靠自身对外界的感知所赖以生存的基础。现代医学主要研究药物对目前已知的细胞受体、传导通路以及理化指标等的影响，其对症、对指标的作用也更精细化、具体化，也是需要学习及利用的方面，是为“打靶”。这样结合中医的宏观与现代医学的微观，兼顾患者的主观感受与疾病的客观指标，使中医与现代医学的优势均得到充分发挥，才是中医发展的必由之路，也是现代医学进一步发展的方向。

2 高尿酸血症肾病

2.1 现代医学对高尿酸血症肾病的认识

尿酸是人体内嘌呤氧化代谢形成的最终产物，而尿素水平的异常对很多器官的功能会造成不利影响。高尿酸血症肾病则是尿酸过高造成的器官影响之一，它是指血液或尿液中过高的尿酸在肾组织沉积而致肾脏损害。高尿酸血症肾病最早期主要是对肾间质造成损害，其常见病理为肾小管浓缩功能下降。到了高尿酸血症肾病后期，肾小球滤过率会因为高尿酸血症对肾脏的持续影响而下降，此时肾功能受到影响，血液中肌酐及尿素值会随之增高，进而发展成为慢性肾功能衰竭[4]。

有研究表明，高尿酸血症既是损害肾脏功能引起慢性肾脏疾病的病因之一，又是慢性肾脏疾病的常见并发症，更是慢性肾脏疾病进一步发展的危险因素之一[5]。目前研究表明，高尿酸血症引起慢性肾脏疾病进展的机制主要为：高尿酸诱导氧化应激，进而导致肾血管收缩、内皮功能障碍；激活肾素-血管紧张素系统；引起肾小管间质纤维化及传入小动脉平滑肌细胞增殖等。虽然有基础研究和临床相关研究结果表明，降低尿酸水平可以延缓慢性肾脏疾病的进展，但也有研究显示，高尿酸血症与慢性肾脏疾病之间无明显相关性[6]。

2.2 中医对高尿酸血症肾病的认识

中医无尿酸这一概念，自然也无高尿酸血症肾病的病名，常可根据高尿酸血症肾病的临床表现而与中医疾病中“虚劳”“历节”“淋证”“痹症”“腰痛”等进行比较，但这些类比仍然有其本质的不同。临床上部分高尿酸血症肾病患者可以完全没有症状表现，只有检测指标的异常，当然也不会有“痰、浊、瘀”的相关症状，而传统中医理论提到“有诸内必形于诸外”，基于此，对于高尿酸血症肾病患者很难诊断和辨证，而高尿酸血症肾病的中医命名仍然有待商榷[7]。

中医根据高尿酸血症肾病现代医学的病因、临床表现及其理化指标，认为高尿酸血症肾病的病因病机与饮食作息不节、七情内伤、湿热瘀阻、先天禀赋不足、脾肾亏虚、浊毒瘀结、瘀浊内停及脾肾升清降浊功能紊乱等有关。饮食作息不节，湿热瘀阻，浊毒瘀结，瘀浊内停，先天禀赋不足，脾肾亏虚，七情内伤以及气、血、水运行障碍，痰浊内生，又进一步阻滞气、血、水运行，互为因果，日久致瘀而发为本病[8]。本虚标实、虚实夹杂是本病的病理特点。

3 基于“态靶辨证”分析四妙散对高尿酸血症肾病的作用

3.1 四妙散简介

四妙散由《丹溪心法》中二妙丸及《医学正传》中妙丸三妙丸衍化而来，其最早记载于《成方便读》一书中，由清代医家张秉承所著[9]。二妙丸中含有苍术、黄柏两味药，以清热祛湿为主要功效；三妙丸在二妙丸的基础上加牛膝是为利用其引火下行兼补肝肾，治痿痹；四妙散则由苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁四味药组成，薏苡仁药效平和，补益脾胃，故云它们是一脉相承之剂。

3.2 四妙散治疗高尿酸血症肾病之“调态”

高尿酸血症肾病临床常见症状为乏力、关节红肿热痛，有时会因尿酸结石而出现排尿困难、血尿，乏力是因高尿酸血症长期持续影响所致，在中医中当属由实至虚；而关节红肿疼痛，中医有云“不通则痛”，乃痰浊阻滞引起，根据其红、肿、热等特征性表现，可以将其归纳到中医的“湿热”范畴；而高尿酸血症形成的尿酸结石，是其痰浊阻滞的一个表现。高尿酸血症临床上尤其要注意饮食的调节，高尿酸血症患者生活中一般也限制高嘌呤食物的摄入，包括动物内脏、海鲜、豆制品等[10]。中医根据现代医学对于高尿酸血症肾病的临床表现、病因及其理化指标的研究，与中医之脏腑辨证、六淫及七情等病因、邪正盛衰、阴阳失调等病机相结合，认为高尿酸血症肾病常因饮食作息不节、七情内伤、湿热瘀阻、先天禀赋不足、脾肾亏虚、浊毒瘀结、瘀浊内停及脾肾升清降浊功能紊乱等有关。饮食作息不节，湿热瘀阻，浊毒瘀结，瘀浊内停，先天禀赋不足，脾肾亏虚，七情内伤以及气、血、水运行障碍，痰浊内生，又进一步阻滞气、血、水运行，互为因果，日久致瘀而发为本病。本虚标实、虚实夹杂是本病的病理特点。故可从整体上把握高尿酸血症肾病为“脾肾亏虚、痰湿热痹阻”之态。

针对高尿酸血症肾病“脾肾亏虚、痰湿热痹阻”之态，四妙散中黄柏常作用于下焦，性利下而能祛湿，主入肾经，能泻相火，可用之治疗阴虚火旺、湿热痹阻，为君药；苍术燥湿，而脾喜燥恶湿，故能健脾，脾五行属土，健脾培土可以治水，治疗水湿内停的痰饮以及外溢的水肿，其能补益脾胃且燥湿化痰，是为臣药；薏苡仁利水消肿，有健脾补中之效，导利湿热从小便出，为佐药；牛膝可引药下行，兼补肝肾及祛风湿，肝肾强而筋骨强，尤善于治疗关节疼痛，配合前三味药，可兼补脾肾，利尿通淋，为使药。诸药共奏清热祛湿、补益脾肾、通络止痛之效[11]，契合“态靶辨证”整体调态的思路，既可调理脾肾亏虚之本，又可治疗痰湿热痹阻之标。

3.3 四妙散加用黄芪、土茯苓、萆薢治疗高尿酸血症肾病之“打靶”

高尿酸血症肾病之“靶”主要体现在关节红肿疼痛、排尿困难、血尿、水肿、腰部酸痛、夜尿频数、小便有泡沫等之“症靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血压等之“标靶”。因此，临床辨证高尿酸血症肾病应明确其处于“脾肾亏虚、痰湿热痹阻”之态，重视其“症靶”及“标靶”。原方四妙散虽以“调态”为主，但在“打靶”方面，方中黄柏也可降低尿酸水平，抑制肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性，减少环氧化酶-2 及肿瘤坏死因子-α 在肾脏组织中的表达，从而达到降低尿酸生成的作用；且现代医学表明，黄柏具有抗氧化、保护肾脏及抗炎等作用，对肾脏起到直接的保护作用，是为调“肾虚态”[12]。苍术与黄柏不仅在中医理论方面是清热祛湿的重要方对配伍，两者搭配在现代医学领域降尿酸作用也尤为突出。有研究证实，黄柏与苍术在1∶2 比例配伍应用时，降低高尿酸血症大鼠尿素氮、黄嘌呤氧化酶水平最为显著，并可促进尿酸排泄[13]。另方中薏苡仁在“打靶”方面也具有抗炎、镇痛的作用，吴建方[14]通过热水煎煮和冷水浸提对薏苡仁有效物进行提取，发现其提取物对小鼠有抗炎和镇痛作用，且作用效果与剂量成正比。另据报道，薏苡仁还有促尿酸排泄及增加肾血流量的作用[15]。现代药理研究发现，牛膝具有蛋白同化的作用，其所含的昆虫变态甾体激素可以较强地促进蛋白质合成，而肾病患者常见蛋白从尿中丢失，故可起到维持血液中人体正常所需蛋白的作用，且牛膝阻止类脂质，可以改变脂质及嘌呤代谢，从而达到降血尿酸、调脂及消除尿蛋白的作用[16]。牛膝提取物成分牛膝总皂苷对尿酸钠致人血管内皮细胞损伤具有显著的保护作用，而人血管内皮细胞活力的显著提高，可以较好地防治炎症损伤[17]。

另在原方上还可增加三味更具有针对性的“靶向药物”：黄芪、土茯苓、萆薢。黄芪味甘性温，归肺、脾两经，有补气升阳、利尿、托毒排脓生肌之效。黄芪可补肾虚，益气，既可“调态”，又可“打靶”，是治疗肾脏病最常用也是最有效的中药之一。现代药理学表明，黄芪可以促进已受损的肾小管及肾小球毛细血管的功能恢复，在一定程度上可阻止肾单位进一步损害[18]。另有研究表明，黄芪富含微量元素硒，硒对肾小球基底膜的机械屏障及电荷屏障均有保护作用，对肾性蛋白尿可以起到减轻甚至消除的作用，临床上患者如出现尿蛋白持续不退，可加用大剂量黄芪[19]。黄芪还可参与下调转化因子β1下游因子Smad4 的高表达，从而延缓肾脏纤维化[20]。黄芪提取物黄芪甲苷可通过调节肾小球系膜细胞活性氧表达水平，从而减少肾小球系膜细胞的氧化应激损伤，其作用机制可能与上调p-IκBα 蛋白表达及下调Akt/NF-κB 信号通路p-Akt蛋白表达相关，且明显与剂量呈正相关[21]。

土茯苓味甘、淡，性平，归肝、胃经，有除湿、通利关节、解毒之效。现代药理研究显示，土茯苓在高尿酸血症肾病“打靶”方面具有较全面的作用，不仅可以促进肾脏对尿酸的排出，而且其根茎中含有的多种化学成分能抑制血尿酸的生成、利尿，并可改善肾功能[22]。土茯苓抗炎镇痛作用明显，可治疗痛风性关节炎，其提取物土茯苓总黄酮通过影响NLRP3 炎症体轴从而抑制炎症反应[23]。另有研究表明，土茯苓可通过多种作用机制治疗痛风性肾病，其中包括调控炎症反应、控制血压调节、改善糖与脂代谢、过氧化氢反应、免疫反应、调节细胞增殖、胶原分解代谢过程等[24]。由此可见，土茯苓尤善“打靶”。

萆薢味苦，平，归胃、肾两经，有利湿去浊、祛风除痹之效。现代研究显示，萆薢保护高尿酸血症肾病大鼠的肾功能与抑制肾间质纤维化有关，萆薢水提物可以抑制肾间质纤维化，从而延缓肾功能损伤，保护肾脏，其机制与降低血清中单核细胞趋化蛋白-1 及肾组织中炎症因子单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1 的表达有关；而且萆薢水提物中的主要成分薯蓣皂苷可以通过介导mURAT1表达下调与mOAT1 表达上调来促进尿酸排泄，减轻尿素对肾脏的持续损伤，其更可以介导mOCT2 表达上调，有助于降低血肌酐水平，从而减轻肾脏负担，起到肾脏保护作用[25]。

4 小结

中医宏观“调态”结合现代医学微观“打靶”是未来中医临床用药的趋势。根据对仝小林院士“态靶辨证”的研究，在治疗高尿酸血症肾病方面，可以采用四妙散加黄芪、土茯苓、萆薢，在调“脾肾亏虚、痰湿热痹阻”之态上，也可以精准地针对高尿酸血症肾病关节疼痛、排尿困难、血尿、水肿、腰部酸痛、夜尿频数、小便有泡沫等之“症靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血压等之“标靶”实行治疗。关于中药治疗高尿酸血症肾病临床效果，仍需加大对中医药的实验研究。中医是我国的传统医学，经过数千年的沉淀与发展，有其独特的对疾病的整体归纳总结及临床疗效。在现代医学飞速发展的时代，应与时俱进，为中医的传承与发展做出贡献。