中医药治疗肺癌的免疫机制研究进展及治疗现状

李恬，宋少莉，黄钢

(1.上海中医药大学，上海 200120；2.复旦大学附属肿瘤医院，上海 200032;3.上海健康医学院 上海市分子影像重点实验室，上海 201318)

肺癌是癌病的一类，指生长在肺部的恶性肿瘤。“癌”字首见于宋·东轩居士所著的《卫济宝书》。肺癌一词在古代中医文献中虽未出现，但与“肺积”“咳嗽”“咯血”“胸痛”“息贲”“息积”“痞癖” “癥瘕”“积聚”等病证论述相似，可供参考。

在世界范围内，肺癌是癌症发病率和死亡率最高的疾病，仅在2018年全世界就有210万新增肺癌病例和180万死亡病例，约占癌症死亡人数的1/5(18.4%)[1]。在我国，肺癌的发病率与死亡率也居于首位，2017年国家癌症中心公布的最新数据显示，无论大、中、小城市，肺癌发病率与死亡率在全国排名第一，同时也是男性发病率最高的一种癌症[2]。

肺癌的发病原因十分复杂，至今尚无定论。有证据显示，其与吸烟、大气污染、职业和环境接触、肺部慢性感染、免疫因素、遗传因素等密切相关。目前，肺癌的主要治疗方式有手术、放化疗、介入治疗、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗等[3]。

近年来，随着中医药事业的长足发展，中医治癌也逐渐得到重视。目前我国对肺癌的中医分型尚无统一规范，根据中医专家临床经验，肺癌的主要证治分类包括瘀阻肺络、痰湿蕴肺、阴虚毒热、气阴两虚、阴阳两虚等。针对不同证型，治疗方法也不尽相同[4]。国医大师刘嘉湘运用中西医结合的方法，选取养阴清肺消积汤加减联合放化疗治疗阴虚内热型肺癌术后患者，达到较好的疗效[5]。如上的案例有很多，中医专家们运用中医药疗法抗癌，达到了缓解癌病病情、提高西药疗效、延长生存期和提高生存质量等目的。这充分证明中医药在参与治疗癌病方面是具有独特优势的。然而，目前，中医治癌多为经验医学，缺乏机制研究与循证医学证据，这大大限制了其传承及对外交流。

免疫治疗是当今癌症西医治疗的研究热点。有研究者发现，接受抗生素治疗的肺癌患者，肿瘤的复发率更高，存活时间更短。这可能与抗生素影响免疫功能有关[6]。免疫检查点抑制剂的问世为中晚期肺癌患者带来了新希望[7]。但随着研究的深入，也发现其存在着副作用，肿瘤耐药等问题，阻碍治疗进展。而近年来，有研究证实，抗癌中药或方剂在改善免疫微环境方面起着重要作用[8-10]，且针灸、敷贴等中医传统疗法，也能起到调节免疫的疗效。

《“十三五”中医药科技创新专项规划》[11]要求坚持中医药原创思维，加强多学科与中医药的深度交叉融合。现阶段，中医药抗癌应与世界前沿研究接轨，在辨证论治的基础上，综合中西医各方面优势，协同创新，攻克难题。本文通过总结肺癌的病因、病机及免疫治疗现状，探讨中医治疗肺癌的免疫机制，在此基础上提出新的治疗思路，期望能够指导临床，推动中医药发展与交流。

1 中医对肺癌病因的认识

关于病因，中医有“三因学说”，即内因、外因和不内外因的病因三分法。所谓“千般疢难，不越三条”，这三因从广义的角度上概括了所有致病因素，应该说肺癌的致病因素也不外乎此。吴孝雄[12]认为长期不良因素刺激加上正气修复功能下降，导致精气异常分化，恶变成癌邪。另，可再加上近世提倡的体质学说，把体质和禀赋(遗传)因素考虑在内，则无遗漏矣。杨晓蕾[13]等人通过研究证实体质与肿瘤发病相关。现代对癌病的发病原因[14]，在发病原理上概括为基因突变，即癌基因的激活及过量表达，或者抑癌基因的丢失及失活。在致病因素[15]上则有遗传因素、环境因素、长期不良刺激等方面，可谓全面。有研究者发现原发恶性肿瘤发病主要与遗传易感性、基因突变、外源性致病因素相关[16]。综上，肺癌的发病原因主要是外因与内因俱有，并以内因为主。“正气存内，邪不可干”，而内因则与现代医学所说的人体免疫相关。

2 中医对肺癌病机的认识

中医病机既约且博，涵盖深远。近代有人把中医病机概括为13字，即：风、寒、湿、燥、火、气、血、痰、虚、瘀、毒、食、疫。这13字概括得比较全面，中医病机几乎全在其中了。若谈到肺癌的病机，其中关系比较紧密的就有气、血、痰、虚、瘀、毒这几类，肺癌病位在肺，涉及肝、脾、肾等脏。病理属性总属本虚标实。多是因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚，局部属实的疾病。初期邪盛而正虚不显，故以气滞、血瘀，痰结、湿聚、热毒等实证为主。中晚期由于癌瘤耗伤人体气血津液，故多出现气血亏虚，阴阳两虚等病机转变，由于邪愈盛而正愈虚，本虚标实，病变错综复杂，病势日益深重。肺癌之本虚以阴虚，气阴两虚多见，标实以气阻、瘀血、痰浊多见[17]。由上可见，在中医的认识上，肺癌并不是由特殊原因和特殊病机产生的，而只能算是普通病因和普通病机下的特殊产物而已。凌昌全[18]教授认为，癌毒是肺癌的根本。蔡小平[19]总结临床经验，提出肺癌的病机为瘀毒。而刘老认为，肺癌以痰毒为标，变证丛生，肺肾亏虚，为致病之本；癌毒内积，则耗伤气阴[20]。显然，肺癌不是通过上述几种病机就能说清楚的，简单病机的复杂组合是中医对肺癌的基本定位。而无论是癌毒还是瘀毒，都是人体的病理产物，其发生发展必然与人体免疫微环境失衡有关。

3 中医与肿瘤免疫微环境

肿瘤微环境是指肿瘤的发生、发展、转移与其所处的内外环境的关系，它不仅涉及肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且与肿瘤细胞自身内在环境有关。肿瘤与环境，两者既相互依存促进，又相互拮抗斗争。近几年，许多研究发现，免疫微环境在肿瘤的发生发展中，起到了重要作用。美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad博士研究团队，通过研究早期肺腺癌患者的免疫微环境，发现免疫疗法可以用于肺癌的早期治疗中[21]。而在此之前，中国科学家张泽民研究团队，也在单细胞水平上描绘了癌症微环境中的免疫图谱[22]。

中医学的哲学基础为阴阳理论。“阴平阳秘，精神乃至”,所以，只有维持人体的阴阳平衡，才能保证各器官组织等的正常运行。若阴阳平衡被打破，即微环境紊乱,则可能导致肿瘤等疾病的发生。

中医讲求整体观念,这不仅表现在人与自然环境的统一，也表现在人体自身的统一。肿瘤是人体自身的一种病理产物,因此，中医治疗肿瘤应通过调节自身微环境，来起到抗肿瘤的目的。

4 免疫治疗现状

4.1 西医免疫治疗

肿瘤免疫学治疗有两大类型：被动免疫治疗、主动免疫治疗。也可根据治疗方式的差异，分为细胞治疗、药物治疗等。

当下，肿瘤领域研究热点，当属肿瘤免疫检查点抑制剂。其主要机制是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，调动自身免疫系统功能消除肿瘤。免疫检查点抑制剂的研究主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)，程序性死亡-1(PD-1)、程序性死亡1分子配体(PD-L1)三种蛋白[23-27]。上述药物也在肺癌的研究中相继开展。Keynote-024研究结果奠定了PD-L1抑制剂Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌一线治疗的主力位置[28]。

4.2 免疫检查点抑制剂副作用

虽然，免疫检查点抑制剂展现出了强大的临床疗效，但是，目前的研究发现，其仍然有肺部、皮肤炎症，腹泻、乏力等副作用，考虑可能与免疫系统中T细胞的脱靶激活有关。近期的一项研究显示，两种此类药物联合使用进行癌症治疗可能会导致非常罕见但可能致死的心脏副作用，这种副作用的产生与一种意料之外的免疫应答有关[29]。

4.3 中医药调节免疫

近年来，随着免疫学的发展，越来越多的实验证实，中医药可通过调节免疫微环境起到抗肿瘤的作用。高晶等人研究结果提示,人参水提液可能通过调节TAMs的免疫活性而抑制肿瘤的生物学行为,其主要成分多糖可能对肿瘤的迁移有调控作用,而皂苷成分则主要对增殖有调控作用[30]。

中医治疗肺癌等癌病都是遵循扶正祛邪的原则。祛邪即祛除邪气。而扶正是通过调节人体气血阴阳,提高集体抵抗外邪的能力，即现代医学所讲的调节免疫微环境,改善患者免疫力。那么，如何通过中医药干预免疫微环境，以达扶正的效果呢？

免疫系统主要包括免疫器官、免疫组织、免疫细胞。免疫细胞主要包括T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DC)等。现阶段，中药在调节肺癌免疫微环境方面的研究主要包括，增强细胞毒T细胞(CTL)、巨噬细胞(MΦ)、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DCs)等细胞的免疫监视，抑制免疫逃逸，加强杀肿瘤作用;降低调节性T细胞(Treg)的免疫抑制作用;调节Th1/Th2漂移等[31]。

4.3.1 巨噬细胞(MΦ)

巨噬细胞(MΦ)是一种有着悠久进化历史的细胞类型。单核细胞通过血管壁进入肿瘤组织，这些单核细胞可分化形成具有独特表型的巨噬细胞，这些巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。赵俊霞[32]研究证明，刺五加多糖在体外可加强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬中性红能力，说明刺五加多糖可以活化巨噬细胞，在抑制肺癌细胞增殖，参与炎症的反应中发挥重要作用。

4.3.2 NK细胞

自然杀伤细胞，又称NK细胞，来源于骨髓，是淋巴细胞的亚群，约占外周血淋巴细胞的15%。王晓燕[33]等人研究首次发现低浓度青嵩素能提高NK细胞对肺癌的杀伤活性。

4.3.3 细胞毒性T淋巴细胞

细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，亦叫TC细胞(cytotoxic T cell)，是白细胞的亚群，为一种特异T细胞，CD8+T细胞，通过MHC-Ⅰ类分子呈递的肿瘤抗原肽，活化CD8+T细胞并分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，其可通过细胞毒作用特异性的识别并直接杀伤相应的肿瘤细胞。郭焱[34]研究结果证明，灵芝多糖可以上调细胞毒性T 细胞活性，提高CD8+T细胞数量，使荷瘤小鼠免疫能力处于增强状态，具有激活和提高特异性杀伤肿瘤细胞等能力。

4.3.4 调节性T细胞(Tregs)

调节性T细胞(Tregs)是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群。方美花[35]研究结果提示，与正常鼠相比，Lewis 肺癌荷瘤小鼠的脾淋巴细胞增殖功能低下，CD4+CD25+Treg细胞比值增多。健脾解毒方可提高小鼠脾淋巴细胞增殖，减低CD4+CD25+Treg细胞比值，同时在一定程度上可抑制小鼠肿瘤生长。

4.3.5 树突状细胞

树突状细胞(dendritic cells，DC)，主要由骨髓干细胞分化而来，成熟的DC是功能最强的抗原呈递细胞(APC)，在肿瘤发生时最先迁移到肿瘤部位，识别肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫效应。何欣[36]研究结果显示温阳散寒、补气养血法在体外能增加诱导产生髓源性树突状细胞的数量,提高其表达共刺激分子的能力,增强DC介导的细胞毒性T细胞对肺癌细胞杀伤活性。

4.3.6 辅助性T细胞

Th细胞全称辅助性T细胞，能分泌多种细胞因子。Th均表达CD4，通常所称的CD4+T细胞即指Th。张星星等发现，荷人肺癌细胞瘤小鼠脾脏的IL-10含量明显高于IL-2含量，产生了Th1/Th2漂移的现象，而芪玉三龙汤可以显著提高Th1细胞水平，并且可以降低Th2细胞含量，对上述漂移现象有平衡和逆转的功能[37]。

4.4 “和而不同”—中西医联合治疗

论语云：“君子和而不同”。“和而不同”的观念,既是一种让人和谐相处的理念，也可引申为联合协作的理念。在医学实验与临床中，联合不同的治疗方法，或可得到更好的疗效。

4.4.1 减少副作用、改善耐药

中医方剂学讲求君臣佐使的组方原则。合理的配伍可起到减毒增效的目的。西医抗癌的方法，或多或少都会引起副作用，免疫治疗亦不例外，而严重者会影响患者治疗效果。而联合中医药疗法，除了可以减轻患者乏力、腹泻等副作用，还可改善患者依从性，延长患者服药时间。

尽管免疫检查点抑制剂效果非常不错，但是各种临床数据也都已经表明：部分PD-1抗体有效的患者也会耐药。有研究[38]强调了免疫检查点抑制剂治疗可能失败的三种途径：(1)药物并没有引发免疫响应；(2)产生的免疫反应不足以应对过大的肿瘤；(3)药物脱靶通过中药祛邪扶正,改变这三种途径,或可改善耐药问题。

4.4.2 改善患者体质

中医学讲求“因人制宜”。每个人体质是有差异性的，治疗应遵循个体化原则。虽然现在免疫治疗呈快速发展态势，但许多实验表明，部分患者不适用免疫治疗，疗效差。有文章提到，趋化因子CXCL1升高，使患者对PD-1抗体无效。CD103+DC减少，可能降低对免疫检查点抑制剂的反应[21]。运用中医药疗法调节患者体质，增加患者对药物的敏感性，或可达到更好的治疗效果。

5 展望

《“健康中国2030”规划纲要》提出，要“突出发挥中医药在治未病中的主导作用、在治疗重大疾病中的协同作用，以及在疾病康复过程中的核心作用”。如何发挥中医药优势，促进协同创新是现阶段一个重要命题。近年来，中医药治疗肿瘤显示出了巨大潜力，特别是在减毒增效、改善症状、调节免疫、提高生活质量等方面。

随着研究的深入，肿瘤免疫治疗大放异彩，取得了突出成绩。这对癌症治疗的发展，既是机遇又是挑战。肺癌作为全球发病率最高的癌症，迫切需要找到新的有效的治疗方法，来延长生存期，降低死亡率。但是由于抗原性低、副作用、耐药等原因，肺癌的免疫治疗，仍未有突破性进展。如何解决免疫逃逸，明确信号通路机制，确定靶点，这些问题还有待解决。

“单丝不成线,独木不成林”,如何合作共赢，或将是推动中医药协同创新的主要方向。在未来的肺癌治疗过程中，运用“和而不同”疗法(联合中医药与免疫检查点抑制剂)，或可起到减毒增效、逆转耐药的目的，并获得更好的临床受益。