慢性肾炎的中药治疗进展

许 晴，徐 勤

(桂林医学院药学院，广西 桂林 541199)

慢性原发性肾小球肾炎(chronic primary glomerulonephritis，CPGN)是一种原发于肾小球的免疫性炎症性疾病，又称慢性肾炎，25%～50%的患者在确诊后20年内发展为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)，其发病率与地区和种族有关，其中亚洲的发病率占肾小球疾病的60%[1-2]。肾炎患者大多表现为血尿伴轻度蛋白尿，与肾小球的功能息息相关[3]。临床首选治疗慢性肾炎的西医药物为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物，以及一些激素及细胞毒性药物，通常以改善或缓解临床症状以及防治严重并发症为主要目的，但长期服用西药毒副作用较大，常会造成患者水、脂质代谢异常及影响人体免疫机制等[4]。而中医药治疗慢性肾炎显示出一定的优势，且无严重的毒副作用。笔者从抗纤维化、抗炎、抗氧化应激、调节代谢等方面对中药及复方制剂在肾炎治疗中的作用与机制作一综述。

1 中医理论

中医认为，慢性肾炎表现为本虚标实，虚实相兼的病机特点。现代诸多医家学者对慢性肾小球肾炎有独特的治疗理念。张大宁[5]认为慢性肾炎的基本病机为“肾虚血瘀”，肾虚是本，血瘀是标；肾虚为因，血瘀是果，并提出通过补肾促进活血，应用活血加强补肾，两者有机结合起来，达到改善肾虚血瘀的目的。杨霓芝[6]认为“气虚血瘀”是本病的基本病机，其中气虚为本，血瘀为标，进而提出益气活血法，并研制院内制剂“三芪口服液”(又称通脉口服液)，取得了较好的疗效。朱良春[7]认为慢性肾炎的病位主要在肾，正虚以肾虚为主。肾虚是发病之本，而肾阳虚衰是其发病的根本内在原因，遂提出“温振肾阳”的基本方法。

2 中药干预慢性肾炎的靶点及机制

肾炎作为一种炎症性疾病，在致病因素刺激下可以激活多种细胞炎性因子及信号传导通路，导致疾病的发生发展。越来越多的学者探索单味中药、中药复方及其提取物治疗肾炎的作用与机制。

2.1 抑制炎症介质

2.1.1 抑制NF-κB相关通路 核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)参与调节免疫反应、炎症和肿瘤发生等相关基因的表达[8]，活化的NF-κB进入细胞核后会刺激黏附分子、趋化因子、炎性细胞因子和其他与炎症和增殖相关基因的转录，诱导炎症反应，导致肾脏损害及肾纤维化，并介导AGEs/RAGE、NLRP3和PI3K/AKT等信号通路，作为炎症信号共同的效应分子使各通路间相互影响[9]。

晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products，AGEs)是通过激活晚期糖基化终末产物受体(the receptor for advanced glycation end-products，RAGE)信号级联导致组织损伤和炎症的发生，这也与NF-κB通路相关[10]。例如，Wu[11]发现，真武汤通过抑制AGEs/RAGE/NF-κB信号通路，减轻病理肾损伤，减少炎症介质(TNF-α、IL-1β、IL-6)的释放，从而减轻肾炎。

核苷酸结合域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体作为固有免疫的重要组分，而NF-κB的活化可诱导NLRP3的合成和积累，促进IL-1β和IL-18分泌，诱导全身炎症的发生，从而进一步激活NF-κB途径[12]。例如，Liu[13]发现真武汤能抑制肾炎大鼠NLRP3的表达，并且对NLRP3炎症体的抑制伴随着NF-κB通路的活性下调，能明显改善肾炎大鼠的肾损害。同样，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路也可增强NF-κB表达，调节IL-1、IL-6、ICAM-1的表达。例如，Lu[14]发现高良姜素可通过降低TNF-α、IL-1β和IL-18的表达，可有效抑制NF-κB、PI3K/AKT和NLRP3信号通路的激活，从而达到改善肾病炎症的作用。

2.1.2 抑制细胞因子相关通路抗炎 信号传导与转录激活因子3(STAT 3)对炎症反应发挥重要调控作用，主要参与IL-6和IL-10的信号传递。黄志敏等[15]研究表明，三七注射液通过阻断蛋白酪氨酸激酶/信号转导转录激活因子(JAK/STAT)信号通路，下调p-STAT3 蛋白表达，上调IL-10的表达以及下调IL-6的表达，从而抑制肾脏炎症。

FOS在肾组织炎症中也同样发挥重要作用，FOS基因家族编码亮氨酸拉链蛋白，可以与JUN家族的蛋白形成二聚体，形成转录因子复合物AP-1，从而调节IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和ICAM-1的表达。秦秀娟等[16]研究发现，芪藤消浊颗粒可显著降低大鼠肾脏组织中LBP mRNA和蛋白水平的表达，LPS/LBP/CD14 三联复合物减少，可抑制胞内信号转导，活化靶细胞，减少炎症前细胞因子和免疫调节因子释放，抑制肾脏组织中LBP/CD14/FOS信号通路表达，减轻肾炎作用。

2.2 抑制促纤维化因子

转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGFβ1)作为促纤维化的关键细胞因子，当与受体结合时，Smad2和Smad3被磷酸化后与Smad4结合，复合物转移到细胞核中，调节在肾纤维化中发挥致病作用的靶基因转录[17]。赵静[18]发现人参皂苷Rg1可抑制炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达，起到抗炎作用，同时升高肾小球系膜炎症细胞TGF-β1、p-Smad2/3的表达，说明其可能是通过干预TGF-β/Smad信号通路来起到改善肾炎作用。Zhao 等[19]发现肾炎模型大鼠出现蛋白尿，肾脏病理损害和纤维化，但益肾化瘀颗粒能改善大鼠的异常行为和生化指标，并可下调大鼠肾组织TGF-β1、磷酸化Smad2/3/4的表达，达到抑制信号通路与减缓肾炎的作用，其机制可能与抑制TGF-β/Smad信号通路有关。柴桂芳[20]发现车前草的脂肪油和多糖组分可以降低肾炎大鼠血液和肾脏中TGF-β1和TNF-α表达水平。

2.3 抑制氧化应激相关通路

氧化应激会导致氧化和抗氧化系统失衡，进而导致肾脏组织一系列病理损害，促进肾炎发展，介导 NF-κB 信号活化，同时调控多种炎症因子和细胞因子的表达。其中，胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路均对NF-κB起调节作用。

在ERK通路中ERK 1/2通过磷酸化修饰而成p-ERK 1/2，通过调节NF-κB、MCP-1等细胞因子的表达参与肾小球硬化和ECM的积聚。而PPARγ通过抑制NF-κB的信号转导和激活，从而进一步抑制某些肾脏疾病中促炎介质和细胞因子的产生[21]。Geng等[22]发现神华片抑制肾小球系膜细胞增殖，其防止肾损伤的作用与下调p-ERK 1/2活性有关。丁晓欢等[23]发现，芪蓟肾康汤通过调节系膜细胞ERK1/2、pERK1/2，可防治肾小球硬化，中药干预72 h后的作用效果优于西药，提示中药远期疗效更优。说明中医药不良反应小、远期疗效好的优势，在急慢性肾脏疾病治疗中有较好的治疗作用。此外，Liu 等[24]发现真武汤可以抑制NF-κB和IκBα的磷酸化，同时上调PPARγ，减轻肾炎大鼠足细胞损伤，减轻肾脏病理损害，可能是通过PPARγ/NF-κB途径起调节作用。朋红霞[25]发现，参地颗粒可以降低Ms PGN肾炎大鼠血清ROS、MDA水平，同时降低其肾脏NF-κBp65、MCP-1、FN，说明参地颗粒可能是通过抑制氧化应激相关的NF-κB信号通路来保护肾脏。

目前，西医药物治疗慢性肾炎还存在较大的毒性和不良反应，因此，探讨中药治疗慢性肾炎具有重要意义。单味中药及其提纯物、中药复方及其有效成分治疗慢性肾炎取得良好效果，围绕炎症、氧化应激和纤维化等通路进行了广泛深入研究，发现中药干预是从整体调节出发，利用中药多途径、多层次和多靶点的作用特点，在控制肾脏的免疫炎症反应、抗纤维化、减少肾脏损害等方面都具有其特定优势。