磁共振扩散峰度成像在癫痫中的应用进展

张仙俊，周 亮，杨文秋综述，韩雁冰审校

我国有900多万癫痫患者，绝大多数以长期口服抗癫痫药控制发作为首选和主要治疗方法。近年来，癫痫外科迅速发展，越来越多的癫痫患者在切除病灶后发作消失，甚至成功撤药。然而，目前有时磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)显示癫痫结构病灶不够精准，相当比例的耐药性癫痫患者常规MR检查为阴性结果，或显示病灶并非致痫灶，这类患者实施切除性手术困难，即便手术也容易失败[1]。2005年由纽约大学Jenson教授等[2]首先提出的扩散峰度成像(Diffusion Kurtosis Imaging，DKI)可量化非高斯分布的水分子扩散运动。之后越来越多的研究提示DKI对脑组织内的微小变化更敏感，有望用于识别癫痫的病因、病灶及科学研究。本文对DKI的原理及其在癫痫中的应用研究进展综述如下。

1 DKI成像的原理与优势

由于MRI较X线计算机体层成像(X-ray computed tomography，X-CT)更清晰地显示脑组织的解剖结构及发现异常病灶，已广泛应用于中枢神经系统疾病的诊断。20世纪60年代后出现的扩散成像技术通过不同的方式捕获水分子在正常和病理组织内扩散产生的信号衰减，使对比度增加，进一步提高分辨率。最早使用的扩散加权成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)能反映组织结构空间信息及病理生理状态下各组织间水分子的交换状态，目前已成为早期准确识别急性缺血性脑卒中病灶的有效检查手段[3]；扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging，DTI)是在DWI的基础上，对不同方向的水分子扩散进行量化[4]。DTI提供的主要参数包括反映组织各向异性的部分各向异性(Fractional Anisotropy，FA)、反映水分子扩散程度的平均扩散率(Mean Diffusivity，MD)、主要描述平行于神经纤维轴索方向水分子扩散的轴向扩散率(Axial Diffusion，AD)，以及描述垂直于神经纤维轴索方向扩散的径向扩散率(Radial Diffusion，RD)。目前DTI多用于显示脑白质纤维束走向，但在呈现脑组织的微观结构、揭示微小病灶等方面并不尽如人意，主要原因在于DTI技术是基于假设水分子扩散呈高斯分布。事实上，组织内存在的细胞器、细胞间隙、细胞膜等对成像有屏障作用，容易干扰水分子的扩散分布[5]，以及病变组织特殊细胞形态的影响，使其水分子扩散偏离高斯分布[6]。此外，通过MRI扫描脑组织时，需要较高的弥散敏感系数(b值)，但b值超过1000 s/mm2后，水分子的信号衰减即随b值的增加愈发加剧，脑组织内水分子的扩散偏离高斯分布更为显著[7]，如果MRI成像时能遵循非高斯分布规律，将能更清晰显示脑组织内的细微变化，提高MRI的分辨率[6]。

DKI是近十年来逐渐发展的新兴成像方法，是DTI技术的延伸，不仅能呈现脑组织内以非高斯分布方式扩散的水分子运动，还可进行量化[8]。除提供DTI的上述四个参数外，DKI增加平均峰度(Mean Kurtosis，MK)、径向峰度(Radial Kurtosis，RK)和轴向峰度(Axial Kurtosis，AK)等技术参数。MK值是DKI技术最具特征性、最常用的参数，它不受组织结构空间方位的限制，代表各个方向扩散峰度的平均值[9]，可用于评价脑组织结构复杂程度。组织结构越复杂，非高斯分布水分子扩散受限越显著，MK值也越大。AK与RK分别指平行、垂直神经纤维轴索方向的扩散峰度值，在脑白质，因细胞膜和髓鞘的阻碍导致水分子扩散运动偏离高斯分布，RK值较高[10，11]。DKI新增的峰度张量，对水分子扩散受限程度的量化与反映扩散的不均质性更佳。因此，与DTI描述灰质结构的能力有限和无法解决白质纤维束交叉导致降低分辨率不同，DKI技术能更细致、准确地描述水分子扩散的受限过程，进而反映组织微观结构的复杂性，在发现脑灰质结构的细微变化及评价白质纤维束完整性均较DTI具有明显优势[9，12]。

2 DKI技术在癫痫中的应用

癫痫是多因素导致、临床表现复杂的脑功能障碍疾病。癫痫病因及病灶的识别、脑损害后继发癫痫的预测及癫痫病理性脑网络的结构证据都是影响临床诊治及研究的关键问题，近年来国内外研究者通过动物实验及临床研究探索采用DKI技术解决上述问题。

2.1 病灶及病因识别 头颅核磁共振及脑电图是癫痫患者颅内病灶及致痫灶检出的重要手段，因DKI能更敏感地检测到脑组织异常结构，在准确、全面识别癫痫病灶方面，可为常规核磁及脑电图检查补充重要信息。

SYN1基因来源于X染色体，参与编码突触蛋白，自闭症谱系障碍、诵读困难、癫痫的发生与该基因的突变相关。近年来蒙特利尔研究者[13]利用DKI探索可致癫痫发作的SYN1基因Q555X突变对脑皮质微观结构改变的影响，结果发现携带突变基因患者在一些涉及口头和书面语言以及阅读障碍的皮质区域，常规核磁成像未见异常，而DKI衍生的参数明显异常，提示该区域水分子扩散受限。DKI技术可识别出其他方法无法检测到的癫痫患者基因突变所致细微的皮质灰质微结构改变。对于常规核磁共振阴性的颞叶癫痫患者，DKI可发现其微观组织结构的差异性[14]。国内学者[15]对可引起类似颞叶内侧癫痫病理改变的海人酸大鼠癫痫模型进行DKI成像，癫痫模型鼠的常规核磁检查未见明显异常，病理检查提示大鼠神经元变性坏死、神经元空泡变性、肿胀，胶质细胞水肿，DKI提供的参数可识别脑组织异常区域，发现异常不仅局限于海马，在基底节灰质区域，前联合、胼胝体等白质区域也出现了参数的异常，DKI可作为一项新的影像技术为癫痫病变区域提供更为准确的信息。既往DTI研究发现颞叶癫痫患者存在广泛的双侧白质结构异常[16]，一项采用DTI和DKI对脑电图显示单侧放电的儿童颞叶癫痫进行的研究[17]发现，患儿常规核磁共振成像未见明显异常，但DKI序列发现患儿颞叶白质区、灰质区均存在明显的扩散异常，并且DKI对这些异常的检测优于DTI。此外该研究发现，在癫痫患儿脑电图信号正常侧，DKI检测到该侧颞叶脑组织同样存在水扩散异常，提示DKI可能先于脑电图发现脑组织结构的异常变化，DKI可能在儿童颞叶癫痫的早期诊断中发挥着重要作用。在Zhang 等[18]对儿童特发性癫痫的DKI研究中，常规核磁共振检查未见明显癫痫病灶，脑电图提示双侧大脑半球额叶、颞叶出现癫痫样放电，放电区域的白质、灰质均出现了DKI参数的异常，再次证明癫痫病灶并不局限于灰质，白质仍存在微观结构的改变。此外Gao等[19]研究者对儿童特发性全面性癫痫通过DKI序列观察患儿脑部微观结构，结果发现双侧颞枕区、右侧海马区、左侧岛叶区、左侧中央后回及部分皮质下区MK值明显降低，提示MK值降低区域脑组织结构完整性遭到破坏。Gaizo等[20]基于DKI序列对颞叶内侧癫痫进行机器学习研究，在纤维高度复杂交叉的颞叶内下侧MK值明显异常，DKI能敏感地检测到DTI无法识别的异常。综上所述，DKI对脑组织微观结构的改变具有较高的敏感性和特异性，可识别和发现癫痫潜在微观病灶。

2.2 癫痫预测与检测损伤易感性 颅脑创伤是癫痫的常见病因，但创伤后继发癫痫的发生率约为1.9%～30%，在颅脑创伤发生后1 y内癫痫发病风险最高[21]，如能确定导致癫痫的病因及早期预测高危患者，将对创伤后癫痫的防治具有重要意义。Li等[22]在建立家兔创伤模型后1 d即行常规及DKI序列MRI扫描，随后3 m内连续观察模型动物有无癫痫发作，发现继发癫痫组在创伤后1 d损伤侧的皮质、海马、丘脑以及损伤对侧海马在DKI序列的MK值均较无创伤及创伤后无癫痫发作组明显降低，而在常规扫描时三组差异无显著性，推测创伤后继发癫痫家兔在癫痫发作前，脑组织可能已经发生神经元变性、坏死，导致脑组织结构复杂性降低，而DKI可在早期敏感地识别出现脑组织微观结构的异常改变，早期的结构异常改变有助于预测后期癫痫的发生。创伤性脑损伤后形成的软化灶是引发癫痫的重要因素，在软化灶周围形成的纤维瘢痕组织、异常的神经胶质细胞增生可导致脑组织异常放电[23]。因此Li等[24]继续应用DKI探索创伤性脑软化灶后癫痫的脑影像学特征，研究者对常规头颅核磁提示脑软化灶形成的患者进行随访观察1 y后，进行DKI成像，结果显示有癫痫发作患者脑软化灶周围组织MK值升高，考虑因脑创伤形成软化灶后，周围神经胶质细胞增生，增加了组织结构的复杂性，从而使癫痫发作风险增加。根据上述研究结果，DKI技术可作为预测创伤后癫痫发生的重要辅助手段。

研究发现，髓鞘发育形成的时间与白质对神经系统疾病如阿尔茨海默病的易感性相关[25]。Lee等[26]通过DKI序列扫描发现颞叶内侧癫痫患者的结构性脑损伤与局部白质的易损性有关，晚期髓鞘化的白质纤维束MK、AK与RK值均明显下降，并且癫痫发作侧的晚期髓鞘化白质纤维束RK变化更为明显，说明晚期髓鞘化白质纤维束结构完整性受到破坏，结构复杂度降低，其对损伤具有优先易感性。

2.3 癫痫病理神经网络系统 颞叶内侧癫痫的结构异常不仅局限于海马，其他解剖和功能上与其有关联结构也可出现异常，有报道称颞叶内侧外更远处的白质纤维束也存在严重的微结构损伤[27]。这种由内侧癫痫发作区向外延伸的损伤模式表明，颞叶内侧癫痫中可能存在一种的复杂的病理网络系统[28]。大量研究表明DTI可揭示癫痫大脑的结构网络改变[29]。Gao等[17]发现在颞叶癫痫患儿脑电图信号正常侧，DKI也检测到该侧颞叶脑组织水扩散异常，再次提示颞叶癫痫病理网络系统的存在。Zhang等[30]对发作间期脑电图显示单侧放电的特发性全面性癫痫患儿进行DKI探索，除放电侧灰质、白质DKI参数异常外，放电对侧FA、MD或MK的也出现明显改变，提示单侧致痫区可能通过癫痫病理网络系统使其他区域脑结构发生异常改变。因DKI无创、高度的敏感性和特异性，使其在揭示癫痫病理网络结构方面有一定潜在价值。

3 不足与展望

DKI 作为一种先进的新型无创核磁共振检查方法，是对DTI技术的进一步延伸，对脑组织灰白质微观结构具有较高的敏感性及特异性。综合上述内容，DKI可以显示癫痫病灶的位置、范围，可对癫痫进行预测和检测脑组织结构易损性，反映癫痫的潜在病理结构变化，加强对癫痫发病机制的认识及其诊疗有一定指导价值。

当然，目前DKI技术在癫痫方面的临床应用仍存在一些问题，例如怎样选取合适b值，减少扫描时间以及如何解决高b值引起的图像信噪比改变等问题，因此DKI技术在癫痫中的应用仍处于初期阶段，但基于其对微结构的敏感性和特异性，随着人们应用DKI技术对癫痫进行的更多深入研究，相信未来DKI在临床上可得到广泛推广使用，为临床上癫痫的诊断、治疗、疗效随访及预后研究提供指导。