零平衡超滤技术对体外循环术后病人肾功能影响的研究进展

零平衡超滤(zero balance ultrafiltration，Z-BUF)是体外循环技术(extracorporeal circulation，ECC)在心血管手术中使用的一种过滤方法。但实施体外循环技术时出现的低血压、肾血流量降低、代谢性酸中毒以及血管反应等都在一定程度上损害肾功能[1]。急性肾损伤是体外循环技术常见的并发症之一。中度急性肾损伤发生率为8%～15%[2]，而临床工作中约有半数以上的病人有轻度血肌酐(Scr)升高的情况。因此，体外循环技术相关的急性肾损伤是心脏外科医师面临的重要问题之一。目前公认的体外循环技术相关的急性肾损伤机制主要为两方面，一是缺血再灌注损伤；二是氧化-炎症刺激。此外Michael等提出了一种新的观点，认为体外循环技术所致的肾功能损伤可能为一种色素性肾病[3]。本研究综述零平衡超滤与其他超滤技术的优劣、对肾功能的保护作用及其临床意义。

1 体外循环术中超滤(ultrafiltration，UF)概述

1.1 体外循环术中超滤的意义 超滤其原理源于肾透析技术，目的是模仿人体肾小球滤过，为肾功能不全病人提供肾脏替代装置。超滤应用半透膜上的压力梯度，通过半透膜去除多余的水，过滤掉水分和小分子，从循环中去除多余的水分，减少血液稀释的不利影响。血液稀释通常在体外循环技术实施过程中可以减少红细胞破坏并促进组织灌注，但同时也具有副作用，如血浆胶体渗透压降低、重要脏器的间质水肿和组织缺氧、低血压、血液低凝状态、肾功能不全、心肌和脑缺血[4]。因此，超滤应用在体外循环技术的主要目的是浓缩血液，确保体外循环技术中血液稀释和多次心肌保护液灌注的进行。

1.2 3种超滤的方法

1.2.1 常规超滤方法(conventional ultrafiltration，CUF) 在动脉过滤器排气管路和静脉储血器之间放置一个超滤器，打开动脉过滤器通气管线，CUF可以在体外循环技术的任何时间启动，血流从高压动脉管线流入超滤器到低压静脉储血器。增加跨膜压力，减少血流的同时部分夹紧超滤出口管线。在超滤液出口处施加实时的负压可以进一步增加跨膜压力。

1.2.2 改良超滤方法(modified ultrafiltration，MUF) 20世纪90年代初， Naik等[5]建议以MUF方法优化CUF，并且可以充分利用已建立的体外循环管线，在停机后直接超滤病人体内稀释的血液。MUF过滤掉间隙空间中的大量水分，促进血流动力学的恢复，并将管中剩余的血液返回到身体。超滤器的入口和出口分别衔接到动脉和静脉管路，利用泵启动来进行。超滤器应在体外循环技术手术前排出空气，体外循环技术期间保持隔离。在体外循环技术停止后，开始MUF，血液从动脉管路流到超滤器，然后通过静脉管路回到人体，以向病人提供静脉血液储存罐中的血液，补偿滤液损失的量，并保持血流动力学稳定性。

1.2.3 Z-BUF Z-BUF是Journois等[6]尝试的超滤方法。该方法是通过使用等量的平衡晶体来补充在超滤期间过滤的液体量，较常规超滤能更有效滤除体内的炎症因子、降低血清浓度以及滤除分子量小于65 000道尔顿系数的物质，改善不良临床事件，尤其是肾损伤的病人。同时高流量Z-BUF也可用于控制血钾和血糖浓度。Z-BUF可与CUF使用同一管路。Z-BUF通常用于复温阶段，并且在超滤过程中滤出的液体量通过增加相同容量的晶体溶液来代替，以确保平衡的容量。最常用的晶体溶液是等渗电解质溶液或Duosol[7]、PrismaSATE®BK0/3.5等其他晶体液[8]。泵用于控制超滤液的速度，以确保液体的平衡流动。

2 心脏手术中使用体外循环技术术后造成急性肾损伤的概述

2.1 心脏手术中使用体外循环技术术后造成急性肾损伤的机制 心脏手术相关的急性肾损伤机制包括围术期肾缺血、再灌注损伤、体外循环技术诱发的溶血、氧化应激[9]和炎症。肾脏灌注是复杂的，在手术期间，有许多因素可以改变肾脏灌注。体外循环技术提供的为非脉动血流，可能使得皮质和髓质灌注之间的平衡失调。皮质灌注增加可能导致皮质髓质缺血，加重缺血和诱导炎症。炎性细胞因子的升高与随后的急性肾损伤诊断和死亡率增加有关[10]。心脏手术期间炎症增加的机制尚未完全理解，但从血液暴露在体外循环技术人工管路、缺血再灌注损伤和氧化损伤的接触激活均可增加炎症介质[11-12]。细胞因子和趋化因子将中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞聚集到肾组织中。这些免疫细胞的实质浸润和激活导致急性肾损伤并促使纤维化[12]。体外循环技术回路包含泵、充氧器、吸入导管和损坏红细胞并增加无血浆血红蛋白[13]的过滤器。游离血红蛋白消耗循环的触珠蛋白并通过催化自由基产生而损伤肾脏。

2.2 心脏手术中使用体外循环技术术后急性肾损伤的标准及一般治疗 目前国际上惯用急性肾损伤诊断指南使用的肾脏疾病(KDIGO)标准[14]。KDIGO标准定义急性肾损伤为Scr≥26.5 mol/L，术后48 h内从基线开始升高，术后7 d内从基线增加50%，或尿量低于0.5 mL/(kg·h)，持续6 h。无肾脏结构性损伤。急性肾损伤的治疗方案主要集中在减轻肾脏缺血、肾内炎症以及生命支持治疗。严重的急性肾损伤经常需要治疗高钾血症，清除多余的液体，治疗尿毒症，或纠正酸中毒。减少心脏手术后急性肾损伤的发病率仅限于对症处理血流动力学紊乱，包括目标导向治疗和平衡盐液，减少体外循环技术暴露。识别和缓解可改变的危险因素，预测术后肾损害的风险，提早在心脏手术中预防减轻急性肾损伤发生的相关因素，如使用Z-BUF等，这可能有助于实行新的治疗保护策略。

3 Z-BUF对体外循环术后病人肾功能保护的探索

早在2002年Edward等意识到全身炎症反应(SIRS)是体外循环技术后发生的一种严重的并发症，并损伤肾功能，急性肾损伤严重时可引起病人死亡[15]。通过动物实验比较血浆中白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的浓度和动脉血氧分压(PaO2)，发现使用Z-BUF的处理组相比CUF组IL-8、PaO2降低。有效减轻模型肺水肿和肺损伤，有效改善动脉血氧分压和肺顺应性，但肾功能的保护不明确。有研究利用Z-BUF技术阐明其可以去除大量促炎介质(interleukin-10，IL-10)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白细胞介素和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)[16]。随着炎症因子的减少，造成急性肾损伤的危险降低。美国心血管灌注学会第32届年度研讨会上Fitzgerald[17]基于 Z-BUF的基本原理，开始使用Z-BUF治疗长期深低温停循环后的急性代谢性酸中毒。然而讨论结果认为连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)以及常用的连续静脉-静脉血液滤过模式(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)对此类病人更有适用性。尽管Z-BUF改善炎症因子和炎症反应已得到肯定，近些年国际上又将目光放在Z-BUF改善水电解质离子平衡紊乱中。有研究在体外循环技术中使用Z-BUF的电解液改用平衡低钾透析液，而不是等渗盐水，以避免高氯负荷和高氯中毒成功治疗高钾酸中毒的可能，从而降低急性肾损伤风险[18]。随后有学者对肾功能不全和糖尿病的冠状动脉旁路移植手术的病人在长达12个月的观察后，又进行了进一步的验证，并认为Z-BUF能有效改善肾功能不全[19]。有研究又对Z-BUF在急性肾损伤病人以及终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)能否有所改善做了进一步的探索，ESRD病人并发糖尿病、贫血、重度营养不良等相关并发症，其在围术期内极易发生酸碱电解质平衡紊乱[20]。通过使用透析液而不是电解质平衡溶液，避免高氯血症。可在Z-BUF时使用2 k透析液治疗深低温停循环后的急性酸中毒以及高钾血症，同时实施Z-BUF也是清除尿毒症毒素的手段之一。至此有理由认为Z-BUF也是预防和纠正酸碱失衡、预防急性肾损伤发生以及ESRD恶化的一个有价值的选择。

4 不同超滤方式对肾功能影响的研究进展

国内学者通过对比不同的超滤方式，探讨何种方式对于病人的心肺肾功能保护更有意义。赵举等[21]系统性对病人动静脉血pH、PaO2、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、K+、血糖、血浆胶体渗透压、平均动脉压、血细胞比容以及TNF、IL-8、E选择素(E-selectin)等指标，验证了Z-BUF可以有效降低炎症因子，并可以有效稀释预充液中的乳酸和K+。杨玉齐等[22]通过对比血液回收机将预充的悬浮红细胞洗涤后再预充和使用Z-BUF处理悬浮红细胞后预充，发现两者均可有效降低悬浮红细胞液中的炎症因子。其中血液回收机的效果要优于Z-BUF，但是Z-BUF本身无须额外耗材，更加经济。Z-BUF对于炎症因子滤除受限于滤除液容量和滤除时间不可能太长所导致。但是随着研究的深入，许多学者提出了不同的意见。基于Z-BUF的原理，加入不含糖的平衡盐溶液，可以使循环中的糖浓度降低。而楼松等[23]发现血糖基本不受Z-BUF的影响，从而认为Z-BUF可能降低了补体的量，从而减轻了炎症反应。同理乳酸的降低也不是短期通过大量Z-BUF使其降低，而是通过一段时间，机体微循环环境改善促使乳酸降低。Z-BUF对于各种指标的影响，不单单是平衡盐溶液的加入使其直接滤除，而是更多其他深层次的原因导致。由于MUF可以浓缩血液，提高红细胞比容(HCT)，改善凝血功能，改善机体呼吸循环等功能，是Z-BUF不具有的[24]。故Z-BUF联合MUF更有利于改善病人术后恢复时间以及预后[25-27]。采用Z-BUF联合MUF的方式调节病人机体内环境，去除炎性介质同时迅速滤除多余水分，提高HCT，并进一步保护病人心、肺、肾脏等功能。此方法目前已成为应对危重症病人的有效超滤方式之一。付志达等[28]通过对比Z-BUF联合MUF方式和CUF方式发现两种方式对病人的预后、ICU时间、术后机械通气时间并无显著影响，但能有效保护术中心肺肾功能和术后恢复。这种联合超滤的方式更加适用于危重症病人的心肺肾功能保护。Z-BUF装置本身与血液接触会使IL-10、TNF-α大量产生，但IL-10属于炎症抑制因子，故过多的滤除可导致降低其抑制作用。如何降低远期炎症因子使病人获得最大收益是目前临床亟待解决的难题。

5 小 结

使用超滤技术的主要目的之一是在实施体外循环技术期间从病人体内除去多余的水，使其减少对血液制品的需求，增加术后HCT，增加胶体渗透压，改善病人的心肺功能，减少机械通气时间和ICU时间，特别是对于新生儿和婴儿，效果尤为显著。此外，目前认为Z-BUF能有效从体内去除炎症介质，保护病人肾功能。但Z-BUF具体机制仍然不是特别明确，联合MUF或CUF进行联合超滤，仍需要大量的临床试验证明，探索其有效的治疗方法。