孕早期血清HCG、E2、P水平在胚胎停育中诊断价值的研究进展

刘海燕 李钰玲

1.河北省沧州中西医结合医院妇科，河北沧州 061001；2.河北中医学院，河北石家庄 050091

胚胎停育是指在孕早期因多种不利因素致使胚胎发育自然终止及胚胎丢失的病理过程[1]。据相关调查发现，近年来我国孕早期胚胎停育的发生率为20%～25%[2]，不良的妊娠结局对女性的身心健康造成一定的伤害。胚胎停育的发病率逐渐上升，如何能提前干预，降低发病率已成为妇产科亟待解决的问题之一。引起胚胎停育的因素复杂多样，其中与内分泌的相关性逐渐成为研究热点。国内学者杨彩虹[3]研究表明，胚胎停育最主要的原因是由黄体功能不全导致，在妊娠过程中孕酮（P）、雌二醇（E2）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）的水平对胚胎发育起着重要的作用[4-5]。女性孕早期激素水平的变化与妊娠结局具有密切联系，本文从这三个指标探讨其与早期妊娠结局的关系。

1 P 与胚胎停育的关系

孕激素的生理作用，一方面在雌激素的基础上发挥作用，使子宫内膜逐渐增厚，为胚胎着床发育建立适宜的内膜环境。另一方面，能降低子宫平滑肌兴奋性及敏感性，缓解平滑肌痉挛，抑制子宫收缩，从而维持胚胎的正常发育[6]。围绕妊娠早期P 水平的问题观点尚不统一，大多学者认为，孕早期P 水平相对平稳，与孕龄无相关性，认为预测不良妊娠结局的P 值界限波动在10～11 ng/ml[7-9]。苏辉等[10]通过比较复发性流产早孕组、早期流产组与正常妊娠组的P 水平，结果显示，前两组在卵泡期、黄体期、孕6 周、孕8 周、孕10 周的P 值明显低于正常妊娠组，可见P 作为妊娠的特异性标志物，在一定程度上反映了胚胎绒毛发育的程度，对于既往有胚胎停育史的孕妇，即使在妊娠前也应当注重对卵泡期及黄体期的P 水平监测。马琳琳等[11]根据12 周妊娠结局将正常妊娠组和稽留流产组又分为无症状正常妊娠组、 有症状正常妊娠组、无症状稽留流产组和有症状稽留流产组，分析发现仅P值在四组间有显著性差异，无论有无先兆流产症状，两个正常妊娠结局组的P 值均显著高于两个稽留流产组，提示低P 预示妊娠结局不良。

高宝侠等[12]研究发现流产史组与正常妊娠组相比较，其P 值在孕4、8 周的水平要低于正常妊娠组，孕6、10 周两组P 值水平却相接近，而孕第7 周介于6 周（两组P 值水平相近）和8 周（流产史组P 水平较正常妊娠组低）之间，那么此周则成为一个关键时期。李慧敏等[13]发现胚胎停育主要发生在妊娠的第7～10周。杨燕飞等[14]研究发现，在孕7 周时即使是正常早孕妇女其P 值也会较前略有降低，提示发生胚胎停育可能与黄体胎盘的转换期不稳定有关，致使激素水平下降，导致妊娠无法继续维持。亦有研究证实了孕妇体内P 量将关系到胚胎能否正常发育[10]。妊娠期间P 有两个来源：即妊娠黄体和胎盘滋养层，妊娠早期，P 主要来源于卵巢妊娠黄体，50 d 后则由胎盘合成的滋养细胞代替。由此可见孕第7 周是黄体功能减弱及黄体向胎盘功能的过渡期，因黄体胎盘转化失败，使孕激素分泌不再增高甚至下降，增加子宫平滑肌的兴奋性，引起平滑肌痉挛，造成胚胎发育异常。因为大多研究者认为妊娠7 周前，妊娠黄体所产生的P 对能否维持妊娠起决定性的作用，因而孕第7 周是妊娠顺利与否的关键期。虽然P 对预测妊娠结局具有重要作用，但其特异性并不高，故需联合其他指标检测来预测妊娠结局才能更加可靠。

2 E2 与胚胎停育的关系

有研究报道[15-16]，孕早期E2水平对妊娠结局亦有重要作用。在雌激素的影响下，腺体分泌黏液增多，拉力增长，出现羊齿状结晶，有利于精子的穿透。雌激素作为人体内重要的甾体激素，可以调节子宫黏膜免疫系统，从而为胚胎植入提供一个不受免疫系统攻击的机体内环境，提高妊娠率[17-19]。妊娠早期，雌激素与孕激素均来源于黄体，此期以E2为主；而2～3 个月后，胎盘即将接替卵巢产生大量雌激素以雌三醇为主，为胎盘植入提供良好条件。

国外学者Salazar 等[20]研宄显示，绒毛和蜕膜组织的胞质和胞核中雌激素受体（estrogen receptor，ER）及孕激素受体（pogesterone peceptor，PR）在复发性流产患者中的表达极低。国内学者杨超兰[21]研究发现，胚胎停育组绒毛组织与正常早孕组绒毛相比，其ER、PR 要远低于正常早孕组绒毛中的表达，更加证实了国外学者的结论，在一定程度上表明早孕组织中ER、PR的降低可能参与胚胎停育的发生。易旺云[22]将114 例孕妇分为正常妊娠组和稽留流产组，通过应用ROC曲线对E2水平进行了统计学分析，结果发现，正常妊娠组在孕4～6 周E2水平明显高于稽留流产组，这与李维艳等[23]结果基本一致，可见E2对早期正常妊娠的维持具有重要作用。根据ROC 曲线分析，易旺云[22]认为在早孕4～6 周内，判断正常妊娠与稽留流产E2的最佳临界值为242 μg/L，与杨燕飞等[14]分析结果大致相同：孕4 周P20值21 ng/ml、E2P20值226 pg/ml，这给预测早期宫内妊娠结局提供了一个参考。

邓健峰等[24]发现，胚胎停育组血清E2水平在孕7周达到峰值，随后呈下降趋势。李慧敏等[13]亦发现，胚胎停育组在孕5～6 周的血清E2水平与正常妊娠组无统计学差异，而在孕7～10 周E2水平较正常早期妊娠组显著下降，这与楼毅云等[25]观点基本一致，即孕期第7 周自然流产者的E2水平均低于相同孕龄可继续妊娠者。究其缘由，因E2水平未超过排卵阈值，胎盘未能接替卵巢黄体的功能，也就是卵巢妊娠黄体向胎盘转化失败，致使E2水平递增速度不能继续维持妊娠的顺利进行[26]。故孕第7 周对评估妊娠结局起重要作用。另外E2和P 的特异性均低于敏感性，故在临床上应结合其他生物学指标以更加准确地综合评价患者的状况。

3 HCG 与胚胎停育的关系

HCG 是孕后胎盘绒毛膜合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，分为α、β 两个亚基，其中β-HCG 为HCG 的特异性结构，故临床上常测定β-HCG 来评估HCG 的总量。作为妊娠的特异性标志物，HCG 水平与滋养细胞数量成正比，血清β-HCG 水平的高低直接反映了绒毛发育的程度及胚胎的活跃度。受精卵在受精后的第6 天胎盘滋养细胞开始分泌微量HCG，随着孕龄逐渐升高，8～10 周达到高峰，后又逐渐下降至一定水平维持至妊娠顺利结束[27]。

孕早期自然流产的发生与血清HCG 水平的不足有关，无流产史的正常妊娠者孕早期的血清HCG 水平要高于复发性流产患者再妊娠后的水平值，提示血清HCG 水平低下可能参与女性孕早期反复流产的发生。王晓兰[28]发现难免流产组的血清HCG 水平在孕第7 周较继续妊娠组下降最为显著。赵慧茹等[29]发现正常妊娠组血清β-HCG 水平在孕5、6 周增长最快，异常妊娠组血清β-HCG 水平较之有显著差异，尤其是孕7、8、9 周，与此前王晓兰[28]的结论基本吻合，提示孕第7 周可能因HCG 分泌严重不足，致使胚胎发育出现异常。杨燕飞等[14]亦发现，HCG 的增长形式呈快速倍式，孕龄越小HCG 递增速度越快，≤6 周HCG 递增4.8 倍，7 周递增3 倍，递增8 周1.3 倍，9～10 周高峰递增速度基本无变化，10 周以后至12 周HCG 均值则下降32%。综上可见，以≥7 周的P20值为下限参考值最佳，此时孕7 周P20对应的HCG 值为29 721 mIU/L。妊娠8～10 周孕妇血清中HCG 的浓度将达到最高峰，孕7～10 周时胎盘功能接替妊娠黄体，导致绒毛膜对HCG 的合成作用减弱，孕第7 周属于向高峰期的过渡期，由此孕早期判断妊娠顺利与否在孕第7 周具有重要意义。HCG 虽是孕早期最敏感的特异性指标，但也是孕早期参考值高低极差最大的指标。Morse 等[30]研究认为，如果仅仅监测母体血清β-HCG 会影响判断结果，故单一监测并不能准确反映胚胎的发育情况。

4 小结

综上所述，血清HCG、P、E2水平与早期妊娠流产具有非常密切的关系，在胚胎发育和妊娠的维持方面需要合适的内分泌激素水平。对于既往有胚胎停育史的患者在孕前应加强对卵泡期及黄体期的P 水平监测。由于血清P、E2、HCG 水平在孕第7 周其生理、病理均发生微妙的变化，和妊娠顺利与否密切相关，故可将妊娠第7 周视为一个检测关键点。同时孕妇年龄与妊娠结局也是有着密切的相关性，国际妇产联盟将孕妇年龄>35 岁的妊娠视为高龄妊娠，研究发现高龄妊娠不良结局的发生率较适龄妊娠明显增加[31]。随着社会的发展，女性独立日趋深入人心，其愿意将更多的时间、精力投入到学业和工作当中，最终错过了最佳生育年龄，所以建议这部分女性应当合理调整自己的生活规划，尽量在“黄金年龄”阶段完成生育愿望，尽量避免因为年龄引起的不良结局。在不同时期监测血清HCG、P、E2水平这三项指标的研究并不多，如何让其检测作用更加有意义，进而提高对远期妊娠结局的预测和指导临床治疗，尤其是对高龄妊娠维持良好的结局还需要进一步的研究，这也是今后的研究方向。