肾移植术后腹泻对他克莫司影响的研究进展

李成 综述 梁国标 审校

遵义医科大学附属医院泌尿外科，贵州 遵义 563000

慢性肾脏病如今已成为继肿瘤、心脑血管病及糖尿病之后又一威胁人类健康的重要疾病,成为全球性的重要公共卫生问题。肾移植不仅解决该类患者长期需透析维持生命高耗治疗方法，且显著提高患者生活质量。随着肾移植技术不断发展与成熟，肾移植术后排斥反应、人/肾存活率仍然观察处理的关键，然而肾移植术后并发症也不容忽略，腹泻是实体器官移植(solid organ transplantation，SOT)术后常见的并发症，高达20%患者发生[1]，长期腹泻会改变患者的生活质量，导致疲劳和体重减轻，降低患者术后维持治疗的依从性，增加住院次数，且腹泻可影响体内免疫抑制剂血药浓度，增加血清肌酐水平及移植失败的风险[2]。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一类强效免疫抑制剂，如今常作为肾移植免疫治疗方案中常用的主要免疫抑制剂。联合免疫治疗中的基石，其治疗窗窄，个体生物利用度差异大，用量过低可能导致急排斥反应，过高则引药物毒性如神经毒性、肾毒性等，临床应用需监测他克莫司血药浓度，以达到有效的个体化给药，除个体差异因素如基因及酶系影响他克莫司药物，许多外界因素同时也引起他克莫司吸收及代谢的改变，其中腹泻为重要影响因素[3]，可引起他克莫司血药浓度巨大波动，导致不良反应发生。

1 腹泻的原因

腹泻致病因素繁多，包括感染、药物、中毒、自身疾病(如甲亢、肠易激综合征、小肠吸收不良等)及其他因素，根据病因可将腹泻主要分为感染性、渗透性和分泌性3大类[4]。腹泻具体病因需结合患者病史及相关检查、检验来诊断。通过大量临床观察及研究发现，肾移植术后最常见的腹泻原因主要归因于感染因素(41.5%)和药物因素(34%)，占所有死亡人数的3.6%[5]，其中药物所致的腹泻主要归结于免疫抑制剂和抗生素[6]。

1.1 感染 肾移植术后需长期使用免疫抑制剂预防急、慢性排斥反应，在一定程度上造成机体免疫能力下降，此时细菌、真菌、病毒及寄生虫感染成高危感染因素，由感染释放出不同炎症介质如组胺、前列腺素、5-羟色胺等，抑制肠黏膜吸收水分及电解质，同时又促进肠分泌及蠕动，产生泻下作用。感染性腹泻的鉴别诊断包括病毒(巨细胞病毒，腺病毒，轮状病毒，诺如病毒)，细菌(大肠杆菌，志贺氏菌，沙门氏菌等)和寄生病原体(孢子虫，贾第虫等)。其中，巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)为移植后最常见感染，且与移植后免疫抑制剂剂量水平之间似乎存在直接相关性。艰难梭菌(Clostridium difficile，CDI)感染是医院内腹泻的最常见原因，其最重要的风险因素为抗生素的使用，在抗菌药物中氟喹诺酮类药物的风险最高，且上述两个致病原体对移植受者死亡率有显著影响[7]。据报道，由CMV感染引起腹泻占50%[8]，CDI感染的占成人肾移植患者中3.5%～4.5%[9]，因此在临床诊疗中应重视该病原体，在大便检查及菌培养结果未出前可酌情选择使用争对该病原体的药物。

1.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂是引发腹泻重要原因，其具体发病机制仍在研究探索中，国外大多集中在MMF相关性腹泻的研究[10]，且对合并使用的其他免疫抑制剂的研究较少。国内有关免疫抑制剂与肾移植术后腹泻的相关性研究报道较少[11]，目前肾移植术后常用免疫治疗方案为钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)联合霉酚酸(mycophenolicacid,MPA)类制剂与糖皮质激素的三联免疫治疗方案[12]。CNI常见药物为他克莫司(FK506)和环孢素(Cyclosporin，CsA)，MPA 类药物主要为吗替麦考酚酯(mycophenolate，MMF)及硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，先前人们普遍认为MMF为肾移植术后腹泻的罪魁祸首[13-14]。当免疫抑制剂因素导致腹泻时，首先考虑减少MMF 的用量，研究认为应避免从MPA转换为硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，与MMF相比，使用AZA的移植物存活率降低[15]，如腹泻无明显好转才进一步考虑减少FK506或CsA 用量。但近年来国内一项研究显示[16]：霉酚酸谷浓度(MPA-C0)与肾移植术后腹泻的发生没有关联性，而较高FK506谷浓度(FK506-C0)为肾移植术后腹泻主要原因,其纳入146例肾移植受者，非腹泻组有83例，腹泻组为63 例，研究发现非腹泻组与腹泻组之间MPA-C0差异无统计学意义(P＞0.05)，而与FK506-C0差异有统计学意义(P＜0.05)，其中FK506-C0＜11.15 ng/mL是术后1 个月发生腹泻的的最佳截断值，研究认为当肾移植术后发生腹泻时，应首先减少超过目标浓度FK506 剂量。此外，有研究显示在将他克莫司普通剂转换为他克莫司缓释剂后，胃肠道症状(包括腹泻)的发生率有降低[17]。同时也有研究认为肾移植受者腹泻发生可不必减少MMF 的剂量，以免增加移植受者的排斥反应发生[18]。而常规的临床应用中，MMF的治疗窗较宽，个体差异较小，其药代动力学改变相对比较稳定。可不对MMF 有效浓度的监测[19]。目前各种免疫抑制剂导致腹泻的机制尚不明确，有研究发现他克莫司可能通过降低肠道上皮的活力，减少葡萄糖的吸收,导致腹泻[20]，有研究认为MPA的酰基化葡萄糖醛酸化物能够诱导促炎因子的释放导致腹泻[21]。同时，肾移植术后长期激素使用，在一定程度上可诱发感染及代谢紊乱导致体内菌群失调引发一系列相关腹泻，由于他克莫司与MMF 联合应用较多，这种联合治疗增加了肾移植受者非感染性腹泻的风险[22]。

1.3 抗生素 广谱抗生素常作为肾移植受者术后应用来治疗或预防感染，由于长期大量抗生素使用，在一定程度上抑制正常菌群的生长，破环体内菌群平衡，从而引起肠道菌群失调导致腹泻的发生。肾移植术后患者一旦发生特殊病原体感染，必然会加强某种抗生素的使用，而非敏感性细菌则失去制约大量繁殖，甚至成为另一种新的致病菌而导致临床症状如腹泻等。此外，抗生素毒性作用及变态反应等，可导致肠黏膜损害引起腹泻。

1.4 其他原因 如手术前肠道禁食、清洁灌肠、肠道抑菌药物使用会引起肠液PH 值改变，微生态环境变化，肠道菌群失调，手术及麻醉引起肠蠕动不良、吸收障碍，移植后新发肿瘤，糖尿病等，均可引发相关腹泻发生[4]，此外，其他药物使用如质子泵抑制剂、利尿剂、含大黄制剂、补铁剂、降压药物等，同样易诱发腹泻等不良反应。

2 腹泻的诊治

肾移植术后腹泻往往被患者认为是移植术后相关药物治疗难以避免的胃肠道反应，易导致患者忽略，使患者就医意识低，然而，长期慢性移植后腹泻可导致患者脱水、营养吸收不良、擅自停药、不遵从医嘱治疗等，严重时可引发排斥反应、移植物丢失和死亡风险。因此，有必要优化和规范管理移植后腹泻的诊断和治疗策略。所有腹泻患者都应该对其潜在腹泻原因检查，并停用不必要的药物的使用，对不同的腹泻原因进行特定的检测，其包括粪便常规检查、细菌培养，粪便卵和寄生虫的发现，免疫抑制药物的血药浓度检查如FK506血药浓度监测，CMV和CDI的聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)及粪便乳铁蛋白测定，细菌过度生长的呼吸测试，结肠镜检查等[23]；也有研究者推广将肠道菌谱分析用于粪便细菌学检验，以便观察腹泻患者的肠道微生态情况，发现腹泻的致病菌。如果这些测试呈阴性，且减少免疫抑制剂的剂量腹泻仍然持续，应尝试经验性药物止泻、益生菌和/或无乳糖饮食[24]。腹泻期间改善其营养状况、纠正机体水电解质平衡等为重要基础治疗，应始终贯穿治疗全程。

3 腹泻对他克莫司影响

肾移植术后腹泻对他克莫司影响受个体内变异而影响不同，国内外普遍研究结果显示腹泻导致他克莫司(FK506)血药浓度增高，有研究显示[25]，在腹泻发作期间，FK506谷值(P＜0.000 1)，浓度-时间曲线(AUC)(P=0.017 3)和最大血药浓度(Cmax) (P=0.017 3)显著升高。几乎在所有情况下，在一次腹泻后升高的FK506低谷水平需要2～4周才能恢复到之前的水平。也有研究显示[26]：在轻度腹泻(每天2～3 次大便)中，他克莫司暴露的个体内变异性有限，不受轻度腹泻的影响。

3.1 降低FK506代谢率 FK506主要通过细胞色素P450 酶系(主要是CYP3A 和p-糖蛋白)代谢，其不仅分布在肝脏而且在肠道[27]，随着FK506通过胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠，代谢率逐渐降低。如果口服FK506 的受者有腹泻，可以想象FK506 通过肠道的速度会增加，吸收的主要区域会转移到回肠和结肠下部。其代谢能力相比十二指肠和空肠弱。同时，考虑到了肝功能障碍引起的FK506的低代谢可能，有研究者研究时已确保无肝功能障碍[25]，且另有研究显示FK506 血药浓度与肝功能指标无相关性，因此排除了肝功能对FK506血药浓度的影响[28]。

3.2 减少FK506 的吸收速度 口服他克莫司(FK506)在胃肠道内被吸收，包括胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠。FK506口服主要在空肠、十二指肠吸收[29]，随着FK506 进入小肠，十二指肠，空肠，回肠和结肠，吸收的速度逐渐降低。如果接受者腹泻，肠道蠕虫增加，主要吸收转移到回肠和结肠时，吸收能力降低，可导致FK506最大血药浓度的时间和波谷点延迟。

3.3 抑制FK506 相关代谢酶 SATO 等[25]研究认为腹泻患者的肠黏膜炎症和微绒毛改变可能会阻止CYP3A4 和p-糖蛋白代谢FK506，从而诱导FK506 血液浓度升高。研究中显示：腹泻后FK506谷水平持续升高2 周至1 个月后渐降至正常，该时期恰好对应于肠道中受损黏膜的再生时间。

3.4 血液浓缩 MITTAL等[30]认为长期腹泻导致机体大量水分丢失，导致血容量降低，血液进一步浓缩导致他克莫司血药浓度升高。

4 展望

肾移植术后腹泻发病机制复杂，对患者影响不容忽略，腹泻可使机体FK506 血药浓度发生改变，同时FK506 也可引发患者腹泻，但其具体的作用机制还需进一步研究。肾移植术后腹泻与FK506 血药浓度变化因果关系目前无法确定，但可以确定的是移植术后患者腹泻时可引起患者体内FK506 血药浓度普遍增高。而FK506 临床治疗窗窄，其药代动力学因个体药效学变异而变得复杂。因此，肾移植术后免疫治疗药物浓度监测必不可缺少，特别是腹泻期间更需要频繁监测，减少暴露不足引发排斥风险或暴露增加导致不良反应的发生，临床医师必须意识到，在腹泻发作期间，由于腹泻影响FK506的吸收及代谢速度，从而导致FK506 最大血药浓度的时间和波谷点延迟，FK506 峰值可能出现在应观察到低谷水平的时间。此时应慎重考虑减少FK506 的用量。当肾移植术后患者腹泻发生时，除取患者粪便常规检验、菌培养等外，需强调重视血药浓度的检测。总之，对肾移植术后腹泻与FK506等免疫抑制剂的关系研究，将有利于明确腹泻发病机制，同时更加有助于免疫治疗剂量调整。