手足口病早期识别的研究进展

高金华

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)系指由肠道病毒所致的传染病，好发于学龄前儿童，为国内法定管理的丙类传染病[1]，绝大多数以口痛厌食、手足口部位皮疹或疱疹等轻症为主，少数患儿伴有心肌炎、脑炎、肺水肿等，严重者甚至死亡[2]，HFMD的病因与多种肠道病毒(以柯萨奇病毒A16型及肠道病毒71型最为常见)感染有关[3]，自2008年HFMD在国内大范围流行以来，其对小儿生命健康产生严重威胁，HFMD全国各地均可发病，每10万人中约有37～205人患病，其中重症病例在HFMD发病率中约为123/万[4]，由此可知重症HFMD所占比例较高，而重症HFMD病情进展快、病情较凶险且病死率较高，因此早期病情识别是改善小儿HFMD预后的关键，故而对HFMD早期病情识别进行简要阐述或可为本病的早期管理提供参考。

1 HFMD发病机制

据报道，引起HFMD发病的肠道病毒共20多种，其中肠道病毒71型(enterovirus 71，EV-71)与HFMD病情进展密切相关[5]，病理学研究发现脑干是EV-71最常累及的部位，EV-71存在前角神经组织嗜性(易侵袭中枢神经系统)，小儿一旦感染EV-71会借助血液途径或神经途径使中枢神经系统受累，引发脑膜炎、脑干脑炎以及脑脊髓炎等，而这些或与病变部位存在大量致病病毒特异性受体有关[6]，文献报道几乎所有HFMD死亡病例的脑干以及脊髓、下丘脑等处均会发现病毒的存在[7]。此外，有研究指出EV-71会破坏脑干组织特定的且有调节功能的结构，导致自主神经功能紊乱，交感神经过度兴奋继而产生大量儿茶酚胺，引发神经源性肺水肿，而肺水肿的存在会对小儿心脏产生毒性，危害HFMD患儿生命[8]，由此说明EV-71感染所致的神经源性肺水肿以及循环衰竭与小儿HFMD病情进展有关。

2 HFMD早期病情识别的研究概况

HFMD临床共分5期，其中2、3、4期均归为重症危重型，研究发现重症HFMD患者多在一天内由2期(神经系统受累期)发展为3期(心肺功能衰竭前期)，而3期进展为4期(心肺功能衰竭期)通常只需数小时，因而把握短暂时间窗对HFMD进行尽早识别利于患者病情控制及预后的改善。

2.1 通过高危因素进行识别 年龄、病程以及EV-71感染被视为HFMD主要高危因素；(1)年龄：文献报道重症以及死亡的HFMD人群以3岁以下儿童居多，孙立珍等[9]的研究发现年龄≤3岁儿童HFMD发病率显著高于年龄>3岁儿童，王洁等[10]学者对南充市HFMD儿童流行病学调查及危险因素分析发现，重症HFMD患儿年龄主要集中于1～3岁，并证实年龄≤3岁是HFMD病情进展的危险因素，另有学者研究报告指出[11]，年龄≤3岁儿童HFMD发病率明显高于其他年龄段，由此说明年龄是HFMD发病和病情进展的高危因素；年龄≤3岁儿童机体抵抗力较低，尚不具备强大的肠道病毒感染的免疫力，感染新型肠道病毒(如EV-71)几率高。基于此，认为临床上需加强对年龄≤3岁HFMD儿童的早期防治。(2)病程：据可靠报道，重症HFMD病例多发生在病程前5天，其中病程3天内的患儿常处于疾病极期，而发病3天后出现病程进展的风险会有所降低[12]，上述王洁等学者研究同时证实了病程是HFMD病情加重的危险因素之一，胡兢晶等[13]的报道证实重症HFMD患者死亡病例年龄以1～3岁儿童居多，HFMD发病到出现重症表现平均时间(2.9±1.7)d，而发病到死亡平均时间为(4.2±2.5)d，而出现重症表现到死亡时间平均为(1.3±2.1)d，由此说明病程是HFMD早期病情识别的又一重要因素。(3)EV-71感染：目前国内外学者研究一致认为EV-71感染是HFMD病情加重亦或引发死亡的重要原因，与EV-71有嗜神经特性以及引发神经系统损害等密切相关[14-15]；研究证实，EV-71可对人体多个器官进行同时攻击，由于机体多个器官受损(以神经源性肺水肿和循环衰竭较为常见)可迅速进展为病情凶险的重症病例；翟佳羽等[16]对儋州市2014—2016年HFMD重症病例的危险因素分析发现，EV-71感染与HFMD发病及病情进展密切相关，因此HFMD患儿病原体监测利于早期病情识别。

2.2 通过临床症状、体征变化、实验室指标进行识别 2018版《手足口病诊疗指南》明确指出，持续高热(腋下体温>39℃且常规退热效果不明显)、神经系统表现(精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立等较为常见)、呼吸异常(呼吸增快、减慢或节律不整，静息状态下若呼吸频率>30～40次/分钟，需防止神经源性肺水肿或肺出血)、循环功能障碍(心率>160次/分钟，出冷汗，四肢末梢发凉，皮肤发花，血压高，毛细血管再充盈时间>2s)、外周血白细胞计数(WBC)升高(WBC>15×109/L，但排除其他感染因素)、血糖升高(应激性高血糖，血糖>8.3 mmol/L)、血乳酸值升高(血乳酸≥2.0mmol/L往往预示循环功能障碍，血乳酸≥4.0 mmol/L预示严重循环功能障碍或严重休克，)提示HFMD可能进展为重症病例。对HFMD早期病情识别中，密切关注患儿临床症状、体征变化以及检测实验室指标变化至为关键。既往王荃等[17]学者研究就指出，临床上需加强对重症及危重症HFMD病例的早期识别，并指出依据患儿临床症状、体征、实验室指标(如持续发热、神经系统症状、呼吸异常、循环功能障碍以及血糖和血压等变化)对HFMD病情进行早期识别，或将有助于HFMD早期合理治疗方案的制定；早期吴俊超等[18]的研究同样指出，重症HFMD早期危象包含精神差、持续高热、WBC异常升高、心率增快、呼吸障碍等，早期识别HFMD患儿重症危象同时加强管理和强化治疗是提高成功救治率和降低死亡率的关键。近期有学者研究发现危重症HFMD患儿血清儿茶酚胺水平较重症HFMD、健康儿童显著高，且随着HFMD病情加重血清儿茶酚胺水平随之明显升高[19]，HFMD患儿几乎都存在持续发热症状，而白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)都为内源性致热源，白细胞介素、TNF-α等炎性介质大量释放均可增加肺血管的通透性而加重肺水肿，有研究证实炎性因子随HFMD病情加重而明显升高[20]，由此说明儿茶酚胺、炎性因子等实验室指标变化在重症HFMD早期识别中也有一定指导价值。

基于以上分析，尽管HFMD病情进展快且病情较为凶险，但尽早对其早期危象进行识别将有助于病情的控制及预后的改善。

3 小结

在HFMD流行季节，临床医师在接诊疑似或确诊为HFMD患儿时，对于存在上述高危因素的患儿，临床医师需了解患儿病史、密切观察是否存在持续高热、精神萎靡、易惊、吸吮无力、抽搐、面色苍白、四肢冰凉等临床症状体征，对于年龄≤3岁、病程≤3 d、存在呼吸以及心率明显加快患儿需给予高度重视，同时监测患儿病原体，以提高HFMD早期病情识别的准确率。医师在对HFMD病情早期识别中可依据医院实际情况适当借助上述实验室指标的检查，早期识别HFMD病情，及时为患儿制定有效干预措施，减少重症HFMD后遗症以及死亡率，此外，积极宣传EV-71型灭活疫苗接种的重要性，以实现HFMD的可防可控的局面。