阿司匹林在防治脑血管疾病中的应用

郝佳妮，屈洪党

1 阿司匹林作用机制

阿司匹林是人工合成的乙酰水杨酸，通过乙酰化环加氧酶-1(COX-1)中第529位的丝氨酸来抑制环加氧酶的活性，进而阻断血栓素A2(TXA2)的形成。TXA2在形成血栓的过程中具有非常重要的作用，阿司匹林通过抑制TXA2介导的血小板聚集防止血栓形成[1-2]。除了典型途径外，如今越来越多的证据表明阿司匹林还具有额外的抗血栓作用。例如阿司匹林可以通过减少凝血酶的产生，进而对凝血酶介导的凝血反应产生抑制作用，如因子XIII活化。另外，阿司匹林还可以促进纤维蛋白溶解，主要通过使纤维蛋白原中的赖氨酸残基乙酰化[3]。

2 阿司匹林对急性脑梗死的治疗作用

2018年 Lancet 杂志刊登的全球疾病负担研究(global burden of disease，GBD)中表明,中国人群的终身卒中风险和中国男性卒中风险在同项比较中均居于全球第一，分别高达39.3%和41.1%[4]。阿司匹林作为临床上最早被用以抗栓治疗的抗血小板药品，广泛应用在缺血性卒中。急性缺血性卒中是常见的卒中类型之一，目前很多大型试验已证实抗血小板聚集治疗可有效改善其神经缺损症状以及认知功能。中国急性缺血性脑卒中的诊治指南提出，对不符合静脉溶栓或机械取栓适应证的急性缺血性脑卒中患者尽早给予阿司匹林可显著减少卒中复发并降低急性缺血性脑卒中的病死率和残疾率。其推荐剂量为150～300 mg/d。

3 阿司匹林在脑血管疾病中的预防作用

阿司匹林广泛用于心脑血管保护，作为一种应该在全球范围内可获得和负担得起的药物被列入世界卫生组织的基本药物清单[5]。缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后卒中复发率很高，抗血小板药物尤其阿司匹林广泛用于卒中的二级预防。一项有关阿司匹林在血管疾病的一级和二级预防的Meta 分析(n=112 000)共纳入了22项研究，其中16项有关二级预防的试验表明阿司匹林显著减少了卒中复发的可能，而6项有关一级预防的试验表明口服阿司匹林并未减少卒中的发生[6]。有研究表明对于腔隙性脑梗死患者应用阿司匹林也可减低卒中的复发率。阿司匹林一级预防中的疗效证据尚不明确，2016年美国预防服务工作组(USPSTF)对11项阿司匹林一级预防试验的结果进行分析(n=118 445)，结果表明阿司匹林使全因死亡率的风险显著降低了6%，小剂量的阿司匹林(≤100 mg/d)使非致死性卒中的风险显著降低14%[7-8]。另外，ACES研究的观察数据也显示，与无抗血小板治疗对比，常规抗血小板治疗在随访期间可显著使TIA、卒中或任何心血管死亡的发生风险下降[9]。

已有大量的循证医学证据证实阿司匹林预防卒中的可靠性，同时也证实了如停用阿司匹林会显著增加缺血性卒中或TIA发生的可能。国内外许多指南均推荐阿司匹林作为卒中的预防药物，美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)关于脑卒中/短暂性脑缺血发作的二级预防指南以及中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南均建议阿司匹林作为脑血管病二级预防的首选用药[10-11]。2015年中国脑血管病一级预防指南以及 2014年AHA/ASA脑卒中一级预防指南也将阿司匹林作为脑血管病高危患者一级预防的药物[12-13]。

4 阿司匹林安全性

阿司匹林用于脑血管病预防可减少缺血事件的再发，但也显著增加非致命性出血事件的发生[14]。1项一级预防试验的荟萃分析显示，阿司匹林50～500 mg/d使出血性卒中增加33%和胃肠道出血59%[15]。这与最近2项Meta分析报道的阿司匹林引起胃肠道出血风险升高相似[16-17]。消化道出血的主要原因包括男性，超过60岁，上消化道疾病史，合并肝或肾病，有动脉粥样硬化危险因素以及其他药物的使用(如皮质类固醇，非甾体类抗炎药和选择性5-HT再摄取抑制剂等)。阿司匹林相关研究显示，低剂量阿司匹林联合质子泵抑制剂可降低胃肠道出血的风险[18-19]。1项针对将近400 000人随访长达14年的大规模人群研究中发现，低剂量阿司匹林(75～150 mg/d)与颅内出血风险升高无关，并且疗程超过1年时，SAH相关风险降低了30%[14]。之前很多研究表明抗血小板药物的使用会加重出血性卒中的症状，不利于血肿的吸收[20-23]。Kwok等人的研究表明，常规应用阿司匹林与脑出血后30天死亡率的增加有关。尽管如此，一些研究表明两者之间没有关联。Myint等人在一项更大规模的研究中发现，先前的抗血栓治疗(血小板抑制剂和/或抗凝血剂)与住院死亡率显着降低相关。

5 阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗(AR)是指部分卒中患者即使长期规律应用阿司匹林仍然再发血管事件，即阿司匹林不能有效地阻断TXA2的生成。AR可以通过多种不同方法对血小板功能进行检测而得出判断。其机制尚不明确。研究表明AR对卒中结局有影响。Kim等人发现，缺血性卒中患者的早期神经功能加重与AR独立相关[24]。同样，我们发现AR是预测卒中患者预后和死亡率的独立标志物[25-26]。为了减少缺血性卒中的病死率、改善预后、为个体化医疗提供支持，AR的机制值得深入研究并确立相关防治措施。

6 总结

阿司匹林作为最常用的抗血小板制剂，不仅用于降低急性缺血性脑卒中的病死率和残疾率，更广泛地应用于脑血管病的一级预防和二级预防。阿司匹林能促进缺血性脑卒中患者初期神经功能的恢复并减少卒中的复发，但阿司匹林造成的出血成为限制其用药的主要原因。所以，有必要对每个患者就阿司匹林治疗的风险和获益进行评估，确立治疗方案，真正改善其生活质量。同时还应避免由于个体的差异而产生的阿司匹林抵抗。尽管抗阿司匹林在脑血管病防治中举足轻重，但当前这些方面的研究还不够明确，仍然需要进一步去探究。