脑出血继发性水肿及血肿扩大治疗的临床研究进展

脑出血(intracerebral hemorrhage)是神经内科常见的难治性疾病之一，具有高死亡率(1个月死亡率35%～52%)和高致残率(治疗6个月后仍有80%存活病人存在残疾)，规范诊疗可有效降低病人死亡率及致残率，改善预后[1]。若脑出血病人合并凝血功能障碍、血小板功能不全，常伴发血肿扩大，严重影响预后。有研究表明，30%的脑出血病人发生血肿扩大[2]，其内在病理机制存在争议，由于对机制认识的缺乏，使临床治疗目标不明确，增加治疗难度。部分临床研究表明，强化血压治疗及重组因子Ⅶa(recombinantfactor Ⅶa，rFⅦa)治疗在一定程度上限制了血肿扩大，给临床工作提供了治疗思路，同时由于血脑屏障破坏、脑脊液及蛋白渗出，脑出血后常继发脑水肿，严重时甚至导致脑疝、死亡[3]。因此，对脑出血继发性水肿及血肿扩大进行规范处理及临床治疗十分重要，本研究就近年来相关临床治疗方法进行综述，以期为临床工作提供参考。

1 脑出血血肿扩大

1.1 病理机制 脑出血后血肿扩大指发病后最初24 h内脑出血体积增加超过33%，进一步导致脑损伤及神经损伤，影像学CT血管造影(CTA)早期(动脉期)检出点征与血肿扩大风险增加相关，常表示较强出血。血肿扩大病理机制现存在争议，目前有多种解释。较早研究提出，血肿扩大源于单一血管破裂并持续出血，扩大病灶，累及周围脑组织，这一模型较简单，也较好地解释早期血管扩张，但目前无病理切片证实，同时这一模型不能解释脑出血后数小时血肿扩大的临床情况[4]。另有学者提出“雪崩”模型，即邻近血管二次机械损伤导致血肿扩大，部分病理切片及出血量“双峰”形式均支持这一观点[5]。遗传学上，载脂蛋白E(ApoE)ε2等位基因与脑叶脑出血血肿扩大有关，其病理及临床表现支持“雪崩”模型[6]，影像学CTA早期(动脉期)检出点征间接说明多血管可能参与脑出血后血肿扩大这一过程。

1.2 临床治疗 血肿扩大严重影响脑出血病人预后，其中脑出血血肿体积每增加10%，死亡危险率上升5%，此外它能进一步损伤脑组织及神经系统，引起病人病情恶化。血肿扩大主要包括内科治疗及外科手术治疗，内科治疗主要包括降压及止血治疗，外科手术治疗主要包括微创手术等[7-8]。血肿扩大的内科治疗中血压控制显得尤为重要。脑出血病人血压通常急剧升高，这种高血压反应通常与自主神经系统、肾素-血管紧张素系统及垂体-肾上腺素轴有关，单中心研究及系统性回顾分析均表明，脑出血病人血压水平过高或过低将增加死亡率及早期疾病恶化风险，预后更差[9-10]。理论分析，血压过高或过低将扩大血肿，进而加重脑水肿，使颅内压增高，部分研究[11]支持这一观点。张钶等[12]对180例幕上高血压脑出血病人临床研究表明，予以早期强化降压，能减少病人颅内血肿扩大，不增加血肿周围水肿体积。部分研究表明血压水平与血肿扩大无明显相关性。临床试验评估脑出血病人强化能降压治疗效果，其中具有代表性的主要是INTERACT2研究[9]及ATACH研究[13]，结果表明脑出血病人强化降压治疗安全性可靠，可能有利于长期预后。

目前美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)管理指南推荐：无强化降压禁忌证的脑出血病人收缩压150～220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，强化降压使收缩压达到140 mmHg，认为是安全的(Ⅰ级推荐，A级证据)，且能有效改善长期功能(ⅡA级推荐，B级证据)，这与ATACH研究[13]Ⅱ期试验结果一致。

脑出血早期应用止血药物治疗能减少血肿扩大，发病早期(4 h内)最常使用rFⅦa。一项对399例脑出血病人应用rFⅦa临床研究表明，尽管血栓栓塞性不良事件发生率略增加，脑内出血发病4h内使用rFⅦa治疗可限制血肿生长，降低死亡率，并在第90天时改善血管功能[14]。TICH-2研究表明，氨甲环酸治疗超急性期颅内出血，能降低不良事件发生率、血肿扩大发生率及早期死亡率，但不能改善第90天病人神经功能缺损[15]。TICH-2研究验证氨甲环酸治疗的安全性，并提示氨甲环酸治疗可改善颅内出血病人预后。

脑出血血肿扩大的外科手术治疗目前存在争议。STICH Ⅱ通过对601例不伴有脑室出血的自发性浅表脑出血病人研究，结果发现发病12 h内早期手术治疗未增加病人死亡率和残疾率，可能有微弱的临床生存优势，但试验未采用盲法，临床意义有待评估。部分系统性研究(如Prasad系统评价)表明72 h内行外科治疗可明显降低颅内出血病人死亡率和改善预后。与传统开颅术相比，微创手术可减少手术创伤和手术时间，仅需局部麻醉，国内外多项研究肯定微创手术治疗脑出血的有效性及安全性[16-17]。一项对75例脑出血迟发型血肿扩大病人回顾性研究表明，与药物治疗相比，微创治疗组治疗2周后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和3个月后改良Rankin量表评分(mRS)降低，治疗效果更佳[18]。微创手术联合药物治疗血肿扩大有较好的疗效。MISTIE Ⅱ研究探讨微创治疗辅以重组组织型纤维蛋白溶酶原激活物(rt-PA)溶栓对脑出血血肿扩大的治疗效果，结果表明联合治疗方式能促进病人功能改善，但确切疗效仍需Ⅲ期临床研究评估[19]。

2 脑出血继发性脑水肿

2.1 病理机制 脑出血破坏血脑屏障，脑脊液及蛋白渗出，进一步导致液体潴留在组织间隙，形成脑水肿，可于发病数天后发生，疾病发展进一步损伤神经及脑组织。发病数小时内形成的血肿为早期血肿，其发生与静水压升高及血肿回缩有关。数天后形成的血肿主要与凝血级联反应及血栓形成有关，这一阶段，炎症细胞逐渐浸润，间质细胞增生，进一步发展为血脑屏障破损处的炎症反应及白细胞浸润，血红蛋白的破坏与铁释放发生于这一阶段，并损伤神经及脑组织[20]。

2.2 临床治疗 脑出血继发性脑水肿的治疗原则包括病因治疗及对症支持治疗，解除压迫，降低颅内压，防止脑疝发生，保护受损脑组织，维持机体水电解质酸碱平衡。为增加颈静脉回流，降低颅内压，可将床头抬高约30°。对需气管插管的病人使用镇静剂(如丙泊酚、依托咪酯、咪达唑仑等)减少躁动；必要时加用镇痛药物(如吗啡、阿芬太尼等)。病人出现颅内高压的临床表现(头痛、呕吐及视神经盘水肿)或影像学表现时，常规首选甘露醇降低颅内压治疗，高渗盐降颅内压幅度及持续时间方面更具优势因此推荐使用，甘油由于反弹现象不推荐使用[21]。其他脱水剂包括白蛋白及利尿剂，在监测肾功能、维持水电解质酸碱平衡基础上酌情使用。呋塞米联合甘露醇可提高降颅压疗效，对甘露醇疗效不佳的病人酌情采用短暂(<60 min)过度通气降低颅内压治疗，低温及手术治疗，低温核心温度目标33～35 ℃，持续时间至少24～72 h，采取主动缓慢控制性复温[21]。

除上述传统治疗方式外，基础药物实验针对脑水肿发病机制，抗水肿药物有较多新突破，其中包括水通道蛋白(aquaporins，AQP)相关的AQP4抑制剂2-(烟酰胺)-1，3，4-噻二唑(TGN-020)及吡罗昔康，基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)抑制剂BB-1101和MMI270，血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂VGA1155，铁诱导的神经毒性抑制剂雌激素等，这些药物在动物实验中有较好的治疗效果，但需进一步研究及转化医学证实，今后可应用于临床治疗。 中医药治疗脑水肿具有较好的临床疗效。一项对80例脑水肿病人临床研究表明，五苓散可促进功能恢复，安全有效[22]。另一项对130例脑出血继发脑水肿病人的临床研究表明，β-七叶皂苷钠能改善预后，安全性高[23]。

3 结 语

脑出血继发性水肿及血肿扩大是临床治疗脑出血的难题。目前认为，脑出血后血肿扩大的治疗重点在于强化降压辅以止血药物治疗，在无禁忌证情况下，收缩压150～220 mmHg时可强化降压使其达到140 mmHg，首选止血药物为rFⅦa。临床研究显示，微创

手术治疗有效，同时需多中心大规模临床试验进一步评估。在基础研究方面，近年来抗脑水肿药物发展迅速，大部分研究主要针对脑水肿发生机制的分子靶点，但从基础到临床，目前有问题亟待解决，仍需进一步研究探讨。