α细辛醚药理学研究进展

α细辛醚为中药石菖蒲的主要挥发油成分之一。石菖蒲始载于《神农本草经》，列为上品，具有开窍豁痰、醒神益智、化湿和胃之功；临床上常用于癫痫神昏、健忘失眠、耳鸣耳聋、脘痞不饥、噤口下痢的治疗[1]。药典记载石菖蒲的主要活性成分为挥发油，其含量为0.11%～0.42%，挥发油的主要活性成分之一为α细辛醚[1]。19世纪80年代，有学者从石菖蒲中提取分离出α细辛醚并推断其为石菖蒲的主要效用成分之一。因此，α细辛醚药理学作用被广泛研究。有研究显示，α细辛醚可用于癫痫、抑郁、焦虑、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、失眠及高脂血症等疾病的治疗，其广泛的药理学作用主要取决于其多种生物活性，如抗惊厥、镇静、神经保护、抗氧化、抗炎及降血脂等。目前有关α细辛醚系统的药理学综述缺乏。因此，现借助PubMed、中国知网与万方文献库，以“α-asarone或α细辛醚(α细辛脑)”为关键词进行文献检索，综述α细辛醚药理学相关研究进展。

1 药理作用

1.1 癫痫 动物实验表明，α细辛醚能延长戊四氮(PTZ)、苦味毒、红藻氨酸、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、匹鲁卡品、电刺激等所致癫痫模型首次癫痫发作的潜伏期[2-4]。体外研究发现，α细辛醚能抑制谷氨酸与NMDA刺激引起的大鼠神经元异常兴奋性[5]。Huang等[3]发现α细辛醚主要通过作用于γ-氨基丁酸(GABA)发挥抗癫作用。一氧化氮(NO)是脑组织普遍存在的神经信使，对神经递质起调节作用，在癫痫的发病进程与诱发过程中具有重要的致病作用[6-7]。Su等[8]发现NO合成抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)与神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂7-硝基吲唑(7-NI)均能扭转α细辛醚的抗痫作用，推测nNOS/NO信号通路可能介导α细辛醚的抗痫作用。在匹鲁卡品引起的癫痫持续状态模型中，α细辛醚能抑制大鼠脑组织小胶质细胞激活[9]。小胶质细胞激活不仅增加脑组织炎性因子与肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，且能提高诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与环氧化酶-2(COX-2)活性，这些均能提高神经元兴奋性而诱发癫痫[10]。有研究报道，α细辛醚能降低耐药性细胞株Caco-2中P糖蛋白与多药耐药基因的表达[11-12]。表明α细辛醚可能扭转P糖蛋白介导的耐药性癫痫。

1.2 抑郁 在悬尾与强迫游泳实验中，α细辛醚急性给药(10 mg/kg、20 mg/kg，腹腔注射)显示出良好的抗抑郁活性[13]。另一项实验得到相似结果，低剂量给药(15 mg/kg、20 mg/kg，腹腔注射)能显著降低悬尾实验大鼠不动时间；且表明α细辛醚抗抑郁样活性主要通过作用于去甲肾上腺素a1、a2和5羟色胺1A受体；高剂量α细辛醚(50 mg/kg、100 mg/kg，腹腔注射)能增加悬尾实验大鼠不动时间，减少大鼠自主活动[14]。相关实验发现，低剂量α细辛醚慢性给药能显著减轻尼古丁戒断小鼠抑郁样表现[15]。高剂量α细辛醚抗抑郁作用不明显，可能是由于高剂量α细辛醚能作用于GABA起到镇静作用，同时高剂量α细辛醚在大鼠体内产生毒性。有关α细辛醚抗抑郁出现非剂量依赖性作用原因值得进一步探讨。

1.3 焦虑 焦虑动物模型高架十字迷宫、避暗、新型食物消耗与埋珠实验中，α细辛醚均表现出抗焦虑作用[16]。有学者进行α细辛醚对慢性疼痛所致焦虑的研究，结果发现α细辛醚通过调节基底外侧杏仁核中兴奋性神经递质受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体和NMDA受体)与抑制性神经递质受体(GABAA)改善大鼠慢性疼痛所致的焦虑样行为[17]。

1.4 AD 神经祖细胞增殖与自我更新贯穿哺乳动物，在神经发展中起到重要作用[18]。神经祖细胞增殖与自我更新功能下降导致人体认知功能损伤。促进神经发生已成为包括AD在内的神经退行性疾病治疗的一种手段。有研究表明，α细辛醚通过调节细胞外信号调节激酶增加老龄鼠和转基因AD模型大鼠灌胃海马神经祖细胞的增殖与自我更新功能[19]。表明α细辛醚可能改善神经退行性疾病中认知功能下降。

1.5 PD 黑质多巴胺能神经元变性丢失与黑质致密部α-突触核蛋白的过表达是PD主要的病理生理机制。慢性神经炎性病变加速PD进程[20]。实质中小胶质细胞激活是PD病人存在慢性神经炎性病变的主要标志。有研究证实，抑制小胶质细胞介导的炎性反应是治疗PD的一种有效方法[21]。体外实验研究发现，α细辛醚能降低经脂多糖引起的BV-2小胶质细胞NO、iNOS、COX-2、TNF-α、白介素(IL)-6与IL-1b过表达，α细辛醚能改善PD模型小鼠行为学改变[22]。

1.6 高脂血症 高脂饮食模型中，α细辛醚(25 mg/kg)能降低仓鼠血浆三酰甘油和总胆固醇含量，下降率达60%。高脂血症雄性小鼠模型中，Labarrios等[23]发现α细辛醚(80 mg/kg)具有类似的降脂作用。Rodríguez-Páez等[24]研究α细辛醚降血脂机制，结果发现α细辛醚除抑制胆固醇合成，还促进胆固醇与胆汁经胆道排泄，提高胆汁流量，抑制对3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性及降低胆固醇饱和指数。这与克伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀在高脂血症大鼠模型中的降脂效用与机制类似。大鼠体内低密度脂蛋白胆固醇并非主要的血清脂蛋白；有关α细辛醚降脂作用与具体机制仍需使用与人体接近的模型进一步证实。

1.7 肾病综合征 有实验报道，α细辛醚能降低阿霉素肾病综合征大鼠尿蛋白、减轻低蛋白血症及纠正血脂异常。进一步发现α细辛醚能恢复肾病综合征大鼠肾组织抗氧化酶活性，降低炎性因子含量[核因子-κB(NF-κB)、TNF-α、IL-6][25]。因此，α细辛醚抗肾病综合征作用可能与其抗氧化、降血脂及抗炎等生物活性有关。

1.8 失眠 大量癫痫实验研究观察，α细辛醚具有明显的镇静作用并降低实验动物体温，与戊巴比妥、利血平及氯丙嗪联用亦能观察到降低实验动物体温[4，26-27]。体温与睡眠由下丘脑视前区调节[28]。下丘脑视前区与基底前脑接收的温觉信号不仅调节睡眠，而且保证睡眠稳态[28-29]。觉醒与快速动眼睡眠期下丘脑温度升高，在非快速动眼睡眠期下丘脑温度下降；觉醒、快速动眼期与非快速动眼期过渡时下丘脑温度出现细微波动[30-31]。基于以上研究背景，Radhakrishnan等[32]使用睡眠剥夺大鼠模型系统研究α细辛醚镇静安眠作用，结果发现腹腔注射α细辛醚(10 mg/kg)能缩小体温与下丘脑温度差异，进而延长非快速动眼睡眠周期，从而提高睡眠质量。

2 结 语

大量研究表明，α细辛醚因其广泛的生物活性，可用于多种疾病的防治。有关α细辛醚作用靶点和分子生物学作用机制需进一步深入研究。但α细辛醚溶解性差限制其临床研究与使用，剂型的改造或化学结构的修饰可能提高α细辛醚溶解性及生物利用度。相关研究证明，在人体淋巴细胞、大鼠肝细胞、小鼠结缔组织细胞(L929细胞)及成纤维细胞实验中，α细辛醚显示基因毒性，因此，其生物安全性评价仍需加以重视[33-36]。