泡沫硬化疗法治疗下肢静脉曲张的研究进展

靖金鹏， 张 玥， 王占坤， 刘 壹

下肢静脉曲张是大隐静脉、小隐静脉主干及其属支的血管扩张性疾病，属于临床常见病，发病率高达25%[1]。其主要临床表现为浅静脉的迂曲、扩张，随着病情进展，小腿逐渐出现色素沉着、溃疡等并发症，严重影响患肢的美观及患者的生活质量。目前，静脉曲张的外科治疗主要包括传统手术及近年来迅速兴起的微创治疗术，如射频消融闭合术（radiofrequency ablation，RFA）、激光闭合术（endovenous laser treatment，EVLT）、微波闭合术（endovenous microwave ablation，EMA）和泡沫硬化疗法等。其中泡沫硬化疗法凭借其安全性高、并发症少、疗效确切等特点得到了广大医生及患者的认可[2-3]，且其适用范围涵盖了下肢静脉功能不全临床分类系统中的C1～C6级[4-5]。现就泡沫硬化疗法的临床应用进行综述。

1 概述

1944年Orbach首次提出泡沫硬化疗法的概念，并发明了“空气阻滞技术”，促进了泡沫硬化剂的临床应用；2006年4月在“第二届欧洲泡沫硬化剂疗法协调会议”上专家组明确指出泡沫硬化疗法是静脉曲张的确切疗法之一[6]；2017年《硬化剂治疗下肢静脉曲张（中国）专家指导意见（2016）》发布，详细阐述了泡沫硬化疗法的相关问题，如适应证、禁忌证、制备方法及使用剂量等。

泡沫硬化剂是一种作用于细胞膜表面的活性物质[7]，种类较多，在我国聚桂醇和聚多卡醇的应用较为广泛。泡沫硬化疗法是指将硬化剂与空气以一定比例混合后产生的泡沫注入靶静脉中，使其发生无菌性炎症，继发血栓形成，阻塞血管，从而使血管闭合的治疗方法。其作用机制是通过泡沫的充盈效应增大药物与血管壁的接触面积[8]，加之泡沫减缓了药物在血管内的流速，最大程度的造成血管内皮损伤，最终使靶静脉被纤维结缔组织填充闭塞，其临床疗效优于液体硬化剂注射疗法[9]。

2 泡沫硬化剂的浓度、剂量及质量

根据病变血管的管径，可以选择不同浓度的泡沫硬化剂。0.5%的泡沫硬化剂通常应用于管径＜1 mm的毛细血管、蜘蛛网状静脉或交通支静脉；1%和3%的适用于隐静脉、穿通支静脉以及复发的曲张静脉。而在泡沫硬化剂的用量上，每条患肢的安全用量为6～8 mL[6]，总量不超过20 mL[10]。Ceulen等[11]比较1%和3%聚多卡醇的疗效，1年后随访发现3%聚多卡醇组大隐静脉的闭塞率为80.1%，优于1%聚多卡醇组的69.5%，但是3%聚多卡醇组术后血栓性浅静脉炎、色素沉着的发生率较高。

泡沫硬化剂制备的泡沫的质量受诸多因素的影响，比如推注速度、添加物、温度等。白逃萍等[12]研究发现液气比为1：4时，鱼肝油酸钠泡沫硬化剂在20 ℃下的最佳推注速度为275 mm/s。Rial等[13]在浓度为3%的聚多卡醇中加入0.2 mL浓度分别为10%（1组）、20%（2组）和30%的甘油（3组），发现半衰期2组高于1组，3组高于1组和2组，术后并发症的发生无明显差异，从而认为添加少量甘油可提高泡沫硬化剂的质量并且是安全的。此外，Chen等[14]研究发现在聚多卡醇中加入少量透明质酸同样有助于泡沫硬化剂发挥其疗效。Valenzuela等[15]测试在不同温度下不同浓度的十四烷基硫酸钠和聚多卡醇的稳定性，发现这两种硬化剂在15 ℃时表面张力最大，10 ℃时液体流速最慢，随着温度升高泡沫硬化剂表面张力减小，流速增快，稳定性减弱。

3 泡沫硬化疗法的临床应用

泡沫硬化疗法可单独应用，亦可联合其他术式治疗下肢静脉曲张。

3.1 单纯泡沫硬化疗法

3.1.1 DSA引导下泡沫硬化疗法 钟醒怀等[16]在DSA引导下注射泡沫硬化剂治疗C1～C2级下肢静脉曲张患者156例（共218条患肢），治疗前C1级82条，C2级136条，治疗后C0级172条，C1级46条，术后并发症静脉炎发生4例（2.56%），局部红肿3例（1.92%），色素沉着5例（3.21%），胸闷、咳嗽4例（2.56%）。宋于生[17]将89例患者分为观察组45例和对照组44例，对照组行常规剥脱术，观察组在DSA引导下注射泡沫硬化剂，发现观察组术后皮下瘀血、硬结及皮肤麻木等并发症的发生率及治疗后24 h的肿瘤坏死因子-α、白介素-6水平均低于对照组，1年内观察组的复发率为13.33%低于对照组的26.67%。曹万弘等[18]在DSA引导下应用双针技术注射泡沫硬化剂闭合大隐静脉主干及其属支，以曲张静脉远心端中下1/3处、近心端中上1/3处作为第1、2穿刺点，留置22G（7号）静脉套管针，在DSA透视引导下，在第1穿刺点向远心端推注硬化剂（正压），同时在第2穿刺点连接5 mL注射器回抽（负压），出现回流或交通支静脉显影时停止注射。治疗后CEAP评分显著降低，5例患者大隐静脉走行处伴轻微疼痛；随访3～6个月，发现5例患者需要补充治疗。术中两个穿刺点同时注入和回抽，注入点为正压，回抽点为负压，有利于硬化剂在管腔内充分弥散，还能有效防止其进入深静脉。DSA在血管造影技术中已经被普遍应用，操作简单，成像清晰，有助于术者观察大隐静脉的曲张情况，加上实时监控功能，可准确控制泡沫硬化剂的注射剂量。

3.1.2 彩超引导下泡沫硬化疗法 Baeshko等[19]在超声引导下注射泡沫硬化剂治疗C2～C6级下肢静脉曲张患者326例（395条患肢），术后第6～8天大隐静脉股段闭塞率为94.9% （375/395），6个月后随访，C2～C6级的比例明显下降，5年后大隐静脉闭塞率为91.9%（68/74）；术后并发症色素沉着106（32.5%）例，浅静脉炎31（9.5%）例，视觉障碍1（0.08%）例，1个月时发现1例患者发生下肢深静脉血栓形成。Kurnicki等[20]定期随访在超声引导下注射浓度为2%的聚多卡醇治疗C2～C4a级的52例下肢静脉曲张患者，发现1周和1个月时大隐静脉完全闭塞率为100%，3、6、12个月时分别为90%、77%、73%；1个月时血栓性浅静脉炎发生11例（21%），更长时间后9例（11%）患者发生色素沉着，1年后色素沉着现象几乎消失。Lam等[21]比较超声引导下泡沫硬化疗法和大隐静脉高位结扎并剥脱术（high ligation and stripping，HL/S）的临床疗效，随访发现，2年后硬化剂组与传统手术组的静脉临床严重程度评分分别为1.7和1.9，8年后达到了5.4和4.6，表明泡沫硬化剂的长期疗效不及传统手术。此外，在超声引导下注射泡沫硬化剂闭合穿通支静脉治疗复发的下肢静脉曲张患者亦取得了显著疗效[22]。在超声引导下操作者能直接动态观察到泡沫在血管内充盈的速度和范围，并可用探头压迫穿通支入口防止硬化剂进入，同时能向远端挤压泡沫，协助硬化剂扩散，从而增强了治疗的可控性和靶向性，同时超声无创、可反复操作，但彩超引导需要有经验的彩超医师配合。

3.2 浅静脉手术联合泡沫硬化疗法 王剑等[23]将80例下肢静脉曲张患者随机分为A组与B组，A组行大隐静脉高位结扎术（high ligation，HL）+泡沫硬化疗法，B组行HL+RFA，A组与B组的临床有效率分别高达95%和97.5%，证明疗效确切；A组的手术时间和疼痛得分均优于B组，但A组的并发症（包括血栓性浅静脉炎、血肿、瘀斑、隐神经损伤、发热和切口感染）总发生率为32.5%，明显高于B组的12.5%。Zhao等[24]将C2～C6级的138例患者（153条患肢）分为A组60例和B组78例，A组采用大隐静脉高位结扎并剥脱术（high ligation and and stripping，HL/S），B组在A组基础上联合1%聚桂醇泡沫硬化剂注射治疗属支曲张静脉，结果发现B组较A组手术时间短，术中出血量少，住院时间短；6个月时复发人数A组17例，B组33例。临床其他研究[25-26]亦证实相对于HL/S，联合泡沫硬化疗法可缩短住院时间，减少术中出血量。Ran等[27]比较单纯泡沫硬化疗法与HL/S+泡沫硬化疗法的临床疗效，首次治疗后两组的疗效无明显差别（属支未完全闭塞率均为10%），2次治疗后未再发生属支再通；术后两组轻度静脉炎与局部色素沉着的发生率分别为10%、20%和8%、10%。宁建功[28]将104例患者随机分为观察组和对照组各52例，对照组行HL/S，观察组在对照组基础上联合泡沫硬化疗法，术后2周疼痛评分观察组低于对照组，观察组术后并发症发生率为5.77%（3/52），明显低于对照组的19.23%（10/52），联合泡沫硬化疗法可减少传统手术带来的创伤及疼痛感，又能降低并发症的发生率。此外，联合泡沫硬化疗法能显著减少外周血循环内皮细胞计数，降低内皮素表达，并提高一氧化碳水平[29]。HL/S虽长期疗效确切，但手术时间长、患者痛苦大、切口多及对患肢损伤较大，故越来越多的患者选择辅以泡沫硬化疗法。

3.3 腔内热闭合术联合泡沫硬化疗法

3.3.1 EVLA+泡沫硬化疗法 Liu等[30]应用EVLA+泡沫硬化疗法治疗C2～C6级的下肢静脉曲张患者140例 （186条患肢），1周时5条患肢仍可见大隐静脉主干血液信号，第1、3及6个月随访时所有患肢主干均未见回流信号，第1周、1个月、3个月和第6个月时患肢出现侧支回流信号的数量为17、8、3和0条；C6级患者的溃疡在6个月内均愈合；6个月时仍有6条患肢残留色素沉着；局部血肿和隐静脉损伤经治疗后全部愈合。徐清华等[31]将65例（74条患肢）下肢静脉曲张患者分为微创手术组32例（37条患肢）和传统手术组33例（37条患肢），微创治疗组泡沫硬化剂辅助治疗细小曲张静脉，术后微创组发生皮下瘀斑硬结、皮肤感觉障碍较对照组少，术后3个月微创组生活质量和静脉临床严重程度评分均优于对照组。李德江等[32]将146例大隐静脉曲张（C2～C4级）患者随机分为对照组和观察组各73例，对照组腔内激光闭合大隐静脉主干，观察组在对照组基础上联合泡沫硬化剂治疗侧支，发现观察组较对照组出血量少、切口少、手术时间短及疼痛评分优于对照组，并发症发生率观察组5.48%低于对照组17.81%。这与毛国旭等[33]研究结论相一致。EVLA+泡沫硬化疗法效果肯定，不仅能避免术中切口过多的问题，减少术中出血量，缩短手术时间，减轻术后疼痛，还可降低并发症的发生率。此外，郭训海等[34]研究表明EVLA+泡沫硬化疗法，可抑制炎症因子的释放。该联合术式具备近期疗效好、术后恢复快等优点，微创优势明显。

3.3.2 RFA+泡沫硬化疗法 RFA治疗下肢静脉曲张是欧美国家各大指南推荐的一线治疗方案[35]，闭合大隐静脉主干的长期疗效值得肯定[36]，但对于治疗细小的浅表静脉及迂曲的静脉团块效果有限[37]。陈诚等[38]将120例患者随机分为观察组和对照组各60例，观察组射频闭合大隐静脉主干，辅以泡沫硬化剂治疗侧支曲张静脉，对照组采用HL/S，结果显示观察组与对照组相比住院时间短、术后24小时疼痛较轻及并发症少，术后1年两组患者的复发率及大隐静脉主干闭塞率差异无统计学意义，从而认为RFA+泡沫硬化疗法是治疗静脉曲张的有效手术方法，可替代部分传统手术。李孝成等[39]将60例大隐静脉曲张患者随机分为观察组与对照组各30例，对照组行单纯泡沫硬化疗法，观察组行RFA+泡沫硬化疗法，术后第3、6个月时静脉临床严重程度评分和生活质量评分观察组均优于对照组。在超声引导下行RFA+泡沫硬化疗法及点状剥脱术，与HL/S+泡沫硬化疗法相比，可明显减少并发症的发生，加快患者术后康复[40]。

3.3.3 EMA+泡沫硬化疗法 何利民等[41]采用微波闭合大隐静脉主干，点状剥脱及泡沫硬化剂注射治疗小腿段主干、属支及交通支的方法治疗下肢静脉曲张患者86例（106条），术后2周3条肢体大隐静脉主干见皮下血肿及感压痛，5例患者发生局部静脉炎；1年随访发现曲张静脉闭合良好，未发生隐静脉损伤、深静脉血栓形成及肺栓塞。EMA+泡沫硬化疗法微创且安全有效。郑祥坚等[42]比较三种术式治疗下肢静脉曲张的临床疗效，具体方式：微波（主干）＋泡沫硬化剂（属支）治疗（A组，56条肢体），微波（主干＋属支）治疗（B组，55条肢体），泡沫硬化剂（主干＋属支）治疗（C组，53条肢体）。术后1年随访，A组肢体麻木、皮肤灼伤、皮下瘀血发生率较A、C组高，A、B组患者大隐静脉未发生再通，C组大隐静脉再通数为11例，A组皮肤灼伤、皮下瘀血发生率显著低于B组。EMA+泡沫硬化疗法治疗下肢静脉曲张，能够减少肢体麻木、皮肤损伤等并发症的发生率，提高患者的近中期疗效，降低术后复发率。

腔内热闭合术均是通过在病变血管内释放热能量，使管腔收缩并迅速纤维化，从而达到闭合的目的。此类新技术创伤小、操作便捷及恢复快，但也存在皮肤灼伤、皮下硬结、浅静脉血栓以及隐神经损伤等并发症，联合泡沫硬化疗法可降低并发症的发生率，弥补腔内热闭合术治疗迂曲的细小静脉操作难度较大的缺点。

4 总结及展望

目前，我国的各地经济和医疗水平的不平衡，以及国内患者就诊时的较高慢性静脉病变CEAP分级，改良的传统手术还将会是主流术式并长期存在，且逐步趋向微创化，腔内治疗术将是现在及以后治疗下肢静脉曲张的主要方向。其中泡沫硬化疗法凭借其微创、痛苦小及操作简单的优点，近年来在国内得到了广泛应用。泡沫硬化剂种类繁多，浓度亦有不同，医师应在遵循指南的基础上根据经验选择最合适的硬化剂种类、浓度、注射剂量及决定是否加入添加物等，做到个体化治疗。就短期临床疗效而言，目前报道较多且效果可观，但尚缺乏对长期疗效的随访观察以及大样本多中心的临床研究报道。相信随着技术的发展，泡沫硬化疗法会逐渐完善，在静脉曲张的治疗中发挥出更加重要的作用。