血糖波动与2型糖尿病周围神经病变的关系研究进展

马雅琼 马博清

1.河北医科大学，河北石家庄 050000；2.河北省人民医院，河北石家庄 050000

糖尿病发病率逐年增加，严重影响国人的身心健康。糖尿病是导致慢性肾脏病（CKD）和心脑血管疾病进一步恶化的重要原因[1]。糖尿病在我国受重视程度不足，人民卫生出版社第9版内科书中指出：目前我国约有60%糖尿病患者未被诊断，即使确诊的患者也未能得到有效的治疗。根据糖尿病的临床以及病理生理特点，可将其划分为1型糖尿病、2型糖尿病（DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病诊断明确后，随着世界医疗水平的进步，各种降糖药物及延缓其慢性并发症进展的治疗应运而生。糖尿病性周围神经病变（DPN）是最常见的糖尿病慢性并发症之一，严重影响患者生活质量和生命安全。目前一些对症治疗的措施取得了一定效果，但对于严重神经病变尤其是糖尿病足出现以后，患者的预后比较差，因此从分子机制学方面寻找DPN潜在发病机制，寻找能够预测DPN发生的危险因素并针对性的给予及时的干预治疗，可早期预防糖尿病并发症的发生，同时将明显减少糖尿病患者长期医疗费用。由于糖尿病发病机制复杂，病因尚未明确，目前公认的有遗传、免疫及环境饮食等因素的作用，而糖尿病慢性并发症的发生与氧化应激、多元醇途径、糖基化终末产物等多种因素有关。近期研究表明，血糖波动在DPN的发生中扮演了重要的角色，故本文对DPN发病机制进行概述的同时，综述了血糖波动在DM周围神经病变发生发展中的作用。

DM是世界上最常见的疾病之一。当今的管理重点是将糖尿病患者平均血糖值降低到正常范围。糖化血红蛋白（HbA1C）是反映近2～3个月血糖平均值的最佳指标。HbA1C已经被2010美国糖尿病协会列为糖尿病诊断标准之一，但在我国，由于地区检测标准及设备的差异，仍以静脉血糖作为诊断的金标准，HbA1C的普及有待时日。长期以来，医疗工作者将血糖绝对值的高低作为判断患者血糖控制情况的标准指标，但却在很大程度上忽略了葡萄糖波动的动力学对患者慢性并发症及其长期寿命的影响。连续动态血糖监测作为近期研究热点，能够全面记录血糖，对相当一部分无感知性症状却出现低血糖或高血糖的临床情况提供了有力的数据支持，与单纯通过化验平均血糖相较而言优势更加突出[2]。相关研究表明，血糖波动可作为预测糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）危险因子，并提出一项独立于HbA1C，能够作为评价血糖控制情况新指标—TIR[3]。但糖尿病控制与并发症实验（diabetes control and complications trail，DCCT）研究提示HbA1C基本上可以解释病例组和对照组在糖尿病慢性并发症风险上的所有差异，并且给定的HbA1C水平在两个治疗组内具有相似的效果[4]，这在一定程度上又驳斥了血糖波动在导致糖尿病慢性并发症方面的作用。与此同时，另有文献表明[5]，与慢性持续性高血糖相比，急性血糖漂移对DM患者长期致残率有广泛的影响。所以，血糖波动是否能够作为独立于HbA1C成为糖尿病并发症发生的危险因素还有待商榷。

1 血糖监测指标概述

纪立农所述，工欲善其事而必先利其器[6]，血糖的监测是临床医务工作者管理糖尿病患者的“法宝”，准确高效的血糖监测系统地开发和运用是划时代的发明和变革。血糖监测的历史可谓是源远流长，从七点式的指尖毛细血管血糖测定到可以反映近期平均血糖水平的HbA1C，再到连续 血 糖 监 测 系 统（continuous glucose monitoring system，CGMS），其作用原理是通过连续的瞬时监测皮下组织液的血糖水平，通过电化学转化为即时明了的葡萄糖数值，并开始在世界舞台上大放异彩。近几年，一种在CGMS基础上的革新血糖监测方式，即瞬感扫描式葡萄糖监测系统开始走进临床[7]，并且开始在临床上广泛使用。根据血糖监测的技术层面分类，可分为有创性及无创性血糖监测，无创血糖测量技术包括测定血液替代物与微渗透法、光谱学方法、生物传感器法等。扫描式葡萄糖监测（flashing glucose monitoring，FGM）属于利用生物传感器来监测组织液中血糖浓度变化的技术产物[8]。这种新兴的技术产物怎样正确的使用，以及其测量血糖的准确性和安全性如何，我国在2018年发布的专家共识给出了总结[9]。而与此同时，其他国家也相应的对FGM的使用及临床应用提出建议[10-11]，对临床大范围运用扫描式血糖监测系统提供了理论支持。

FGM临床适用范围广泛，优点诸多。对此，陈莉明[12]总结出其具有无需校准、操作简便、长期应用费用较少等显著特点，能够增加患者依从性、合理分配医疗资源、降低长期就医成本的优势。FGM的临床价值已初见端倪，目前已经有前瞻性、随机研究对FGM技术的准确性进行测试[13-14]。以上研究表明，无论是临床准确度还是数值准确度均符合临床使用要求，糖尿病患者可以安心使用。FGM在1型、2型糖尿病及妊娠糖尿病人群中取得了明显的临床获益。Thomas Haak等[15-16]在2017年完成的一项多中心、开放性随机对照试验指出，在使用强化胰岛素治疗的DM患者中，FGM与传统的自我血糖监测（self blood glucose monitoring system，SMBG）相比较可以显著降低低血糖发生的风险，而在HbA1C改变方面差异无统计学意义，说明FGM可以作为安全、有效的替代SMBG方式。同样有实验证明[17-18]在1型糖尿病受试者中，FGM的安全性及有效性也得到了临床数据的证实，能够减小低血糖的风险，同样的结论在妊娠糖尿病患者中也适用[19]。由此期许FGM在临床大规模应用与推广，从而造福广大糖尿病人群。

动物实验证明，血糖波动是导致糖尿病慢性并发症发生的重要危险因素[20]。动态葡萄糖图谱（AGP）[21]是FGM系统标准葡萄糖报告，低血糖、血糖变异性及TIR三项监测的指标可谓是动态血糖监测中不可或缺的“三巨头”。除平均血糖波动幅度（average fluctuation of blood glucose，MAGE）、日间血糖波动标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）监测血糖波动的传统指标外，由于FGM的逐渐普及，四分位数区间（interquartile range，IQR）反映血糖波动的优势逐渐凸显。不同于传统的指标需复杂的编程算法来实现，IQR可由图谱形象的展示出来，一目了然，简单快捷。但目前尚未有研究证实IQR可作为代表血糖波动的指标来预测DPN的发生。应用辅理善瞬感血糖仪以散点图的形式呈现IQR，更加直观与便捷。TIR，即葡萄糖达到目标范围时间，在国内由贾伟平教授领衔提出的一种评估血糖控制水平的指标，首次被证明与糖尿病性视网膜病变相关[3]，其与糖尿病神经病变等并发症的发生是否存在相关性同样尚未有研究证明。

2 DPN发病机制

2.1 氧化应激与DPN

Bönhof等[22]从DPN发病的分子学角度出发指出：氧化应激是DPN发生发展的重要病理生理学基础。活性羟基作为氧化应激的产物，是糖基化终末产物的前体物质，与DPN发生有显著的相关性[23]。线粒体氧化应激被认为在神经退行性疾病的发病机制中起主要作用。有证据表明，线粒体超氧化物歧化酶（superoxide dismutase enzyme，SOD）酶产生主要与活性氧（reactive oxygen，ROS）将 O2转化为过氧化氢有关[24-26]。由此可见，氧化应激在DPN发生中扮演了举足轻重的作用。

2.2 多元醇途径与DPN

多元醇通路是指葡萄糖通过两次还原反应转化成果糖的途径，因生成的中间产物山梨糖醇为多元醇，故因此得名。在生理状况下，该通路处于“寂静”状态。而当人体血糖明显升高时，多元醇通路活化增加，将葡萄糖转化为相应的代谢产物。山梨糖醇和果糖均为其产物，无法自由穿越细胞膜，导致细胞内渗透压逐渐增高，细胞破坏增加，破坏施旺氏细胞，进而导致DPN的发生[27]。此外，多元醇通路的激活会消耗大量的还原当量，阻碍氧化型谷胱甘肽利用还原当量进行转化。而还原型谷胱甘肽在清除体内氧自由基，减少氧化应激反应方面扮演着重要的角色。因此氧化应激通过损伤轴突，导致轴突退行性病变，加剧DPN的进展[28]。目前临床上使用的一些药物可通过抑制多元醇通路的关键酶醛糖还原酶发挥作用，但是否可作为干预DPN的发生发展的靶点目前仍未有定论。

2.3 炎症反应与DPN

在建立的DPN小鼠模型中，研究者对BTBR ob/ob小鼠的坐骨神经进行了基因分析发现，BTBR ob/ob小鼠的炎症和免疫相关功能表现过强，并与已经建立的模型（C57BKS db/db小鼠）的数据进行了比较。研究结果表明，BTBR ob/ob小鼠迅速发展成为DPN与失调的炎症和免疫具有明显的关系[29]。有研究[30]提到，炎症过程一方面可能导致有髓神经纤维和无髓神经纤维的缺失，另一方面会造成血神经屏障和微血管的损伤，从而推测出DPN与炎症反应相关。一些炎症因子，诸如白介素（Interleukin，IL-1）、IL-6对神经损伤作用也得到了证实[22]，激活NF-κB轴触发了炎症和免疫反应，导致细胞损伤和抑制黏附分子及细胞因子的过表达，从而损伤神经细胞，在分子水平上抑制其磷酸化可产生神经保护作用[31]。综上，炎症反应可以直接或间接损伤神经，导致DPN的发生。

2.4 晚期糖基化终产物与DPN

晚 期 糖 基 化 终 产 物（advanced glycation end products，AGES）是在高血糖状态下有机大分子物质的游离氨基基团与葡萄糖或其他单糖反应生成的一种非酶加成物。AGES不断在体内堆积，通过多种途径影响神经细胞的功能，进而参与DPN的发生。神经纤维上存在许多AGES受体，AGES与之结合后形成糖化的髓鞘，吸引巨噬细胞聚集、吞噬并破坏神经纤维，导致神经纤维节段性脱髓鞘，造成神经功能障碍。同时，AGES还可诱导活性氧的生成，激活p38和ERK1/2信号通路，降低内源性一氧化氮的表达而损伤内皮细胞，破坏神经细胞，导致DPN的发生[32]。AGES还可诱导蛋白质的交联和聚集，使神经元细胞和胶质细胞变性和凋亡增加。研究表明[33]，抑制AGES在体内的聚集，可延缓糖尿病慢性症的进展。目前已知的一些药物可通过阻止AGES的形成，减少AGES与蛋白的交联，裂解AGES等多条途径降低体内AGES的浓度，进而延缓DPN的进展，但收效有限，故深入探索AGES在DPN发生发展中起到的作用对延缓DPN的进展具有极其重大的意义。

2.5 同型半胱氨酸（Hcy）与DPN

血同型半胱氨酸是蛋氨酸合成的“前身”。Hcy的代谢途径在正常状态下是处于动态平衡的，任何一条代谢途径发生障碍时，便可导致血管内皮受损，促使动脉粥样硬化的发生。1969年，这种病理现象由麦克库利教授首次发现。其中动脉血栓形成、动脉粥样硬化为其特征性的病理表现，因此Hcy与血管病变之间的关系成为研究热点。研究者普遍认为，Hcy与心脑血管疾病发病呈正相关，这在一些实验中也得到证实[34]。伴随着Hcy的升高，冠心病的发病率也随之增加。目前已有大量研究证实Hcy是心脑血管病发病的独立危险因素。与此同时，有研究表明[35]Hcy也是DPN发病的独立危险因子，大量循证医学证据也提示Hcy增加了DPN的发病风险，其可能的致病机制包括：（1）导致内源性一氧化氮（NO）水平的降低。NO是强有力内生性舒血管物质，通过舒张血管平滑肌从而增加内皮细胞血供。Hcy可抑制NO的生成，同时增高的Hcy可使血管内皮一氧化氮的竞争性抑制物增加，影响血管的舒张功能，进而导致相应组织器官血液供应减少[36]。微循环血液提供周围神经的营养供应，当营养神经的血管收缩时，造成神经纤维丢失及脱髓鞘等病理改变[37]。故降低Hcy的具有神经保护作用，可能逆转神经元损伤并延缓DPN的进展。（2）增加胰岛素抵抗。激活的单核细胞可释放大量的炎症反应因子，产生胰岛素抵抗，而增加的Hcy水平便可通过促炎及促氧化应激，促进单核细胞释放炎症因子，加剧胰岛素抵抗，造成周围神经的损伤。（3）叶酸和维生素B12水平。有研究证实，给予外源性补充维生素B12及叶酸能够显著降低DPN的发病风险。叶酸在血浆中主要是以5甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的形式存在的，Hcy生成蛋氨酸的过程由5-MTHF和相关酶参与。当叶酸缺乏时，Hcy转化成蛋氨酸受限，故大量Hcy在体内堆积，导致细胞成熟分裂发生障碍。Hcy参与氧化应激，产生细胞毒性作用，引起神经及血管损伤，从而导致糖尿病慢性并发症的发生。维生素B12作为B族维生素成员之一，与叶酸一起作为细胞代谢的辅酶，能够将Hcy转变为甲硫氨酸，参与神经递质、髓鞘和磷脂的合成。维生素B12的缺乏同样可升高机体内Hcy，进而通过氧化应激、炎症反应等过程参与糖尿病周围神经病变的进展[38]。同时，作为一种甲基辅酶，缺乏维生素B12也能使DNA的合成受阻，进一步影响神经组织功能、结构。所以，关于进一步研究Hcy与DPN之间的内在联系，可以为预防和治疗糖尿病人群中的DPN提供潜在的策略。

2.6 高密度脂蛋白与DPN

高密度脂蛋白又别名“血管内的清道夫”，作为逆向转运蛋白将胆固醇由外周组织“搬运”到肝脏代谢，故而防止过多的脂质在外周血管壁沉积，减少粥样斑块沉积的风险，对心血管系统有“好的作用”。有研究表明，高密度脂蛋白的降低和DM发病相关，其可能的机制是血脂代谢紊乱加剧了胰岛素抵抗现象，进而升高血糖。同时，高密度脂蛋白颗粒具有改善氧化应激和抗炎作用，高密度脂蛋白胆固醇水平的降低可导致冠心病的发病风险增高，而心血管事件是DM主要死亡原因[39]，因此改善血脂水平，可延缓糖尿病慢性并发症的进展，提高患者生存率。（1）高密度脂蛋白与炎症：NF-κB是炎症反应发生依靠的重要通路，高密度脂蛋白抑制该信号通路从而发挥抗炎效应，而DPN发病与炎症反应密切相关，因此，高密度脂蛋白的降低可增加DPN发病风险。（2）高密度脂蛋白功能障碍：有学者提出，在诱导糖尿病慢性并发症发生方面，高密度脂蛋白的功能障碍较其绝对值水平降低而言占有更为重要的地位。高密度脂蛋白的主要组分蛋白被高糖氧化修饰后，由正常功能的高密度脂蛋白转变为急性时相的高密度脂蛋白，其抗炎及抗氧化功能显著受损[40]，因此，在高糖状态下，高密度脂蛋白功能更易受损，通过氧化应激途径诱导神经损害，最终发展为DPN。既然高密度脂蛋白具有抗氧化应激，延缓慢性并发症的作用，那么以其为靶向治疗效果又如何？动物实验证明，增加的高密度脂蛋白水平可延缓动脉粥样硬化，而在脂代谢人群中进行的大型临床实验证实，用小分子胆固醇酯转运蛋白抑制剂提高高密度脂蛋白水平后并没有改善心血管事件预后，除了与研究时间较短、人体研究的限制之外，更重要的是体现了加强高密度脂蛋白功能可能比单纯提高高密度脂蛋白水平更为重要，因此，升高高密度脂蛋白能否恢复受损的高密度脂蛋白功能的问题仍未能明确。但毋庸置疑的是，高密度脂蛋白与糖尿病慢性并发症相关，可作为DPN发病风险的预测指标，但目前在人体内以高密度脂蛋白为靶向治疗的方式尚不成熟，仍需进一步探索。

3 血糖波动与DPN

血糖波动是糖尿病相关并发症病因学中独立的危险因素[41]。2014年发表的一篇Meta分析显示[42]，血糖变异性与2型糖尿病微血管并发症和冠状动脉疾病之间呈正相关。Saad等[43]指出持续的高血糖可加速大血管及微血管病变，机制之一便是通过氧化应激等多种生化途径诱导内皮细胞的损伤。田翰林等[44]的体外细胞培养实验表明，血糖波动对血管内皮细胞的损害程度相对于持续性高血糖更重，部分机制与其影响AMPK/PGC-1α相关通路及细胞能量代谢改变有关。Monnier等[45]也观察到，持续性高糖水平和波动的高血糖对人脐静脉内皮细胞凋亡产生了不同的影响，这表明血糖波动通过破坏血管内皮细胞来加速DPN的进展。Siegelaar等[46]总结出间歇性血糖波动与糖尿病性微血管损伤相关。Costantino等[47]的实验也指出，糖化血红蛋白达标的糖尿病患者慢性并发症发生率并未下降，说明血糖波动独立于糖化血红蛋白，成为糖尿病微血管并发症发生的危险因素。

4 总结

DPN变是糖尿病常见的慢性并发症之一，以微血管和神经双重改变为病理学基础，早期临床症状不典型，不易引起医患重视。一旦病情发展至中晚期，可导致糖尿病性足坏疽，不仅给患者带来巨大的生理和心理上的痛苦，更是一个家庭的灾难。但由于DPN患者早期可以无症状或症状很轻，未进行早期筛查使许多高危患者不能及时确诊，更无从谈及早期干预。因此，寻找一项简单易行且经济适用性较强的早期筛查指标成为当代医务工作者的首要任务。通过大量阅读文献发现，波动的血糖较平稳的血糖而言对血管损伤更大，是DPN的重要发病机制之一，可作为糖尿病慢性并发症的独立危险因素。因而血糖波动成为延缓DPN进展的新作用靶点，以期未来更多的大样本实验论证。