瞬时无波形比率(iFR)、微循环阻力指数(IMR)和血流储备分数(FFR)在诊断冠状动脉功能性狭窄中的应用

陈晓会,闫兆红,闫 冰,王智慧*

(1.吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041;2.吉林大学第一医院 理疗科，吉林 长春130021)

血流储备分数(FFR)已逐渐成为冠脉介入治疗中评估冠脉狭窄是否会导致缺血的重要参考标准。目前普遍认为如果FFR测量值显示冠脉狭窄病变会导致缺血说明其与患者的临床症状及预后不良相关，常需进行血运重建治疗。而FFR测量值为非缺血的病变预后较好，常仅需药物治疗。此外一些大样本的随机对照临床研究结果也表明FFR指导的血运重建策略要优于仅造影指导的血运重建策略。目前欧洲和美国心脏病协会的血运重建指南中均把FFR作为指导稳定性心绞痛病人血运重建的Ia类推荐[1,2]。尽管如此，全球范围内FFR的应用比例仍然较低。可能与其费用较高，操作时间较长，腺苷会引起患者不适等原因有关。随着对冠状动脉生理学研究的逐渐深入，近年出现的无需达到冠脉完全扩张状态，就可评估冠状动脉血流情况的瞬时无波形比率(iFR)为另一项评估冠脉狭窄是否会导致缺血的检查方法。其原理与FFR不尽相同，因其相比FFR操作更加简便使其成为一种很有前景的新技术。微循环阻力指数(IMR)为近年来开始应用的另一项对冠状动脉进行生理性评估的检查方法，IMR为基于热稀释法来评估冠脉微循环的一种侵入性检查。研究显示IMR与急性ST段抬高型心肌梗死患者的预后密切相关，且能用于评估移植的心脏是否存在血管病变。本篇综述将主要介绍FFR、iFR和IMR的原理、应用及目前与其相关的临床研究。

1 血流储备分数(FFR)

首篇有关FFR应用的文章是Pijls等人在1993年发表的[3]，不同于之前对于冠状动脉的生理学评估大多同时监测流速与压力，该文章阐述了FFR可以在冠脉血管完全扩张的状态下仅通过监测压力即可评估冠状动脉血流量。Pijls等人的理论基础是Gould的研究[4]，他将冠脉循环描述为一个串联电路，其中心外膜血管中的每处狭窄都可以视为电路中具有一定电阻的原件。Pijls依据欧姆定律V = I*R 推论当冠脉循环内的阻力恒定且最小时(在冠状动脉完全扩张时可以实现)，压力与冠脉血流有直接关系。

经过大量的临床研究证实FFR是评估冠状动脉是否存在功能性狭窄的金标准[5,6]。其原理为，在动脉达到最大限度扩张的情况下，心肌毛细血管床的阻力也降到最低，此时冠脉的血流量即心肌的灌注情况与冠脉压力相关。FFR为冠脉狭窄部位的血流与正常冠脉血流的比值，因在动脉达到最大限度扩张的情况下，血流与压力成正比，因此FFR等于冠脉狭窄远端的压力与主动脉压力的比值。理论上正常冠脉的FFR为1.0，研究表明FFR大于0.80可排除95%的缺血病变，若FFR小于0.75则该病变导致缺血的可能几乎为100%[7]。

DEFER研究是关于FFR临床应用的重要研究，该研究为入选了325位病人的前瞻性，随机对照研究。该研究入选的病人均为稳定的冠心病病人，造影显示病变狭窄程度为中等，计划行冠状动脉球囊血管成型术(PTCA)。这些病人被随机分为3组，如果测得病变的FFR>0.75，则病人被随机分为即刻行PTCA(n=90)及延期行PTCA两组(n=91)。如果测得病变的FFR<0.75则按计划即刻行PTCA(n=144)。主要研究终点为随访24个月中无心血管不良事件的发生。最初DEFER研究的3个队列现可获得随访5年和随访15年的结果[8]。经过如此长的随访时间，该研究结果显示对于稳定的冠心病病人，对于病变FFR>0.75的病人延期进行血运重建治疗是安全的，对于病变FFR>0.75的病人即刻行血运重建治疗并未增加获益。

依据DEFER研究的结果，之后进行的另一有关FFR临床应用重要临床研究是FAME研究[9]。FAME研究的主要目的是为了对比FFR指导和单纯造影指导的多支血管病变血运重建治疗。该研究为一项前瞻性，多中心临床研究，共入选了1005位3支主要冠脉血管中至少有2支存在狭窄50%以上病变的病人，这些病人被随机分为FFR指导组和单纯造影指导组。造影指导组病变是否行PCI由术者决定，FFR指导组仅当病变的FFR<0.80时，对病变进行PCI治疗。FAME研究不同于之前的研究，其将FFR评估病变是否造成缺血的界值选定为0.80，其主要研究终点为死亡，非致死性心肌梗死，1年内再次血运重建。研究结果显示随访1年FFR组主要心血管不良事件(MACE)的发生率低于单纯造影指导组(13.2% vs 18.3%，CI 0.54 to 0.96，p=0.02)。

达到动脉血管最大限度的扩张对FFR来说至关重要，若动脉未达到最大限度的扩张，所测得的病变近端和远端的压力梯度会降低，使病变的FFR值被高估，从而低估病变的严重程度。为达到血管最大限度扩张，目前最常应用的是冠脉内注射腺苷或ATP。目前一些研究表明通过冠脉内注射腺苷并不能完全达到血管最大限度扩张，而且会受其他因素影响，因此如何有效的达到血管最大限度扩张仍是FFR面对的问题。

2 瞬时无波形比率(iFR)

近年来的生理学研究显示在不达到血管充分扩张的情况下也能通过压力反映冠脉血流量，不需达到血管充分扩张的状态可减少操作时间、花费，也能减少患者的不适，因此基于该理论开发的iFR受到了广泛的关注。iFR的理论基础是静息状态下在每个心动周期中都有一段时间心肌毛细血管床的阻力是固定的，如果冠脉血流速度恒定，在这段时间冠脉狭窄近端与远端的压力差与血流成比例。压力差与血流速度间的关系可以通过伯努利方程：PG = fv + Sv2 表示。在存在狭窄病变的冠脉中，狭窄近端与远端的压力差同血流速度的平方相关，每一处狭窄病变都有其对应的压力-血流曲线。狭窄病变近端与远端的压力差由血流速度决定，因此要通过压力差来评估狭窄病变的严重程度，冠脉血流必须满足流速恒定且流速足够快这两个条件。在静息状态下，为了保证通过狭窄病变的血流量，冠脉通过生理调节，扩张微循环血管来降低灌注压从而保持血流速度不变。因为远端灌注压降低的程度同狭窄程度成正比，因此静息状态下不论病变狭窄的严重程度，血流速度是不变的。为了满足血流速度足够快，iFR测量选择在心动周期中的舒张期，即瞬时无波形期，CLARIFY研究[10]显示，这段时期冠脉血流速度要比整个心动周期的平均流速高出26%。以上的理论研究表明，静息状态下每个心动周期的舒张期(瞬时无波形期)恰能满足这些条件，因此iFR为在无波形期瞬时测定的冠脉狭窄近端与远端的压力比值，其能够反映病变狭窄的严重程度[11]。

尽管瞬时无波形期(WFP)提供了iFR的理论基础，但其仍无法全面的解释iFR的结果究竟代表什么。后续的有关冠状动脉压力与血流关系的研究显示，在静息状态冠状动脉狭窄所造成的压力差主要由微循环阻力的改变所决定。因此根据冠脉需进行自我调节以达到血流的稳态这一原则，对于能够对冠脉血流产生明显影响导致心肌缺血的狭窄病变在静息状态下应会导致可以监测到的压力差。简单说iFR测量的是在WFP时冠状动脉狭窄对其远端血管床灌注的影响。

3 微循环阻力指数(IMR)

有关IMR的首篇文章发表于2003年[12]，其通过导丝上的热传感器能测量冠脉近端和远端的温度，在向冠脉内注入室温的生理盐水后，通过记录冠脉近端和远端的温度变化绘制热稀释曲线，进而获得平均温度变化时间(Tmn)。而冠脉的血流量约等于1/Tmn，微循环阻力指数IMR = Pd * TmnHyp。进一步的临床研究显示IMR的正常值应<25。

IMR最初应用于STEMI患者，研究结果显示IMR测量结果低的病人，其术后3个月其左室功能要明显优于IMR结果较高的而患者。此外相关研究显示IMR也是STEMI患者生存率、再住院、发充血性心力衰竭的独立预测因素[13]。基于这些研究结果，可见IMR能够识别在行急诊PCI后微循环未能成功实现再灌注的患者，这些患者的不良事件发生风险较高。早期识别这些患者，使医生能够尽早启动辅助药物治疗，如冠脉内给予尿激酶，尼可地尔等抗血栓、改善微循环的药物。 IMR的另一重要应用场景是对有典型心绞痛冠脉造影却未见导致冠脉缺血病变存在的病人进行评估。在这类病人中约有20% IMR明显升高[14]。此外IMR还被用于评估移植心脏的血管病变情况及评估心肌病患者的治疗效果。

4 FFR、iFR和IMR在诊断冠状动脉功能性狭窄的临床应用

依据其原理，FFR对冠脉狭窄病变的评估被认为是一可靠的指标。然而，在临床实验中其对一些病变狭窄严重程度的评估与“金标准”冠脉造影之间出现了差异。CVIT-DEFER为一项入选了3804位冠脉造影显示中度病变病人的多中心、前瞻性临床注册研究，其中3228为病人进行了FFR检查。结果显示冠脉造影与FFR结果不符(定义为冠脉造影显示狭窄>=75%，而FFR>0.80)出现在43.4%的病变中，FFR与冠脉造影结果不符(定义为冠脉造影显示狭窄<75%，而FFR<=0.80)出现在23.2%的病变中[15]。对冠脉造影与FFR结果不符的独立预测因素包括：PCI病史，单一血管病变，非LAD病变，非弥漫病变，非开口病变，连续病变；相反的FFR与冠脉造影结果不符的独立预测因素包括：多血管病变，LAD病变，弥漫病变。Park等人的研究也得出了类似的结果[16]。这些结果表明FFR并不仅仅受病变管腔狭窄程度的影响，其与冠脉形态、受缺血影响的心肌量密切相关，而这些正是冠脉造影无法评估的。因此对冠脉的生理学评估对指导血运重建有着重要意义。

在CVIT注册研究中，依据冠脉造影结果34.5%病人需药物治疗，63.5%的病人需PCI治疗，2.1%的病人需行CABG。在进行FFR评估后，19.7%的需药物治疗的病人治疗策略改为PCI治疗，57.4%的需行PCI治疗的病人治疗策略改为药物治疗。在FFR评估后共有39.0%的病人更改了治疗策略。其他一些在英格兰、法国进行的研究也得出了类似的结果。综合以上研究结果可见解剖学上的狭窄与FFR的相关性很差，因此FFR的应用不应局限于临界病变，这会导致遗漏潜在的缺血病变，对所有狭窄病变进行FFR评估才能使FFR的带来的获益达到最大。

ADVISE研究是第一个评估iFR与FFR相关性的临床研究，其结果显示iFR与FFR有良好的相关性(r=0.9,P<0.001)，能够准确的识别缺血病变。在ADVISE研究中，iFR评估缺血病变的界值为0.83[17]。ADVISE研究中显示的iFR与FFR的良好相关性在随后的研究中进一步得到了印证[18]。在一项比较iFR与FFR的大型回顾性、多中心临床研究中，iFR的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为78.9，82.4，85.2和73.3[19]。当将iFR的界值定为0.90时，其中约有16.6%的病变FFR<0.8，但其中仅有1.3%的病变FFR<0.67，FFR<0.67被认为是预测血运重建优于药物治疗的最佳界值[20]。该结果表明在血管完全扩张，通过狭窄病变的血流明显增加时或许会低估侧枝循环的作用。这种现象在JUSSTIFY-CFR研究中得到了证实，该研究结果显示当iFR为阴性FFR为阳性时，约有97%的病变CFR>2。该结果表明iFR较FFR能提供冠脉血流状态的更多信息[21]。

最近发表的DEFINE-FLAIR研究[22]和iFR SWEDEHEART研究[23]验证了应用单一界值，iFR指导的血运重建治疗的安全性和有效性。应用iFR可以避免使用腺苷，这样能够缩短操作时长和花费，而且能够减少病人不良反应的发生。这两项研究的最初目的是为了证实iFR在评估临界病变时不劣于FFR，其最终目的是为了简化对冠脉进行生理学评估的流程，从而改变目前临床中对冠脉进行生理性评估的比例较低的现状。DEFINE-FLAIR的研究设计是传统的前瞻性，国际多中心，双盲随机对照临床研究。而iFR SWEDEHEART研究则是非盲的随机对照临床研究。两个研究入选的病人均为中等狭窄病变病人，随机分为iFR指导血运重建组和FFR指导血运重建组。主要研究终点均为随访一年过程中主要心血管不良事件的发生率。

DEFINE-FLAIR的研究结果显示iFR指导的血运重建治疗不劣于FFR指导的血运重建治疗。研究入选了2492位病人，iFR组1148位病人，随访一年的主要心血管事件发生率为6.8%，FFR组1182位病人，随访一年的主要心血管事件发生率为7.0%(两组差异为0.2%，95%CI -2.3至1.8，非劣性P<0.001)。该研究还显示iFR组术中发生有明显临床症状的不良反应要明显低于FFR组(3.1% vs 30.8%)。iFR SWEDEHEART获得了与DEFINE-FLAIR相似的研究结果。其入选的2037位病人，随访一年iFR组1007位病人主要心血管不良事件发生率为6.7%，FFR组1012位病人主要心血管不良事件发生率为6.1%(两组差异为0.6%，95%CI -1.5至2.8，非劣性P=0.007)。同样iFR组术中不良反应要要明显低于FFR组。

5 总结

目前已有大量的证据表明，通过FFR对冠脉血流状态进行生理学评估诊断冠状动脉功能性狭窄，进而指导冠脉介入治疗较单纯冠脉造影会带来明显的获益。然而，FFR也并非完美，其仍有潜在的缺陷。iFR作为一种新的冠脉血流评估方法，使对冠脉血流的生理性评估得到明显的简化。尽管目前关于iFR诊断的冠状动脉功能性狭窄仍需更多的随机对照研究证实，但从前期的研究结果来看，通过iFR诊断冠状动脉功能性狭窄，并根据其结果指导介入治疗能够为患者带来更多的获益。IMR对冠脉微循环的评估能够进一步帮助术者判断对一些临界病变行血运重建治疗是否能够增加获益。