他汀类药物应用对自发性脑出血发生及转归的影响

李 政，石晓花，王姣琦，莽 靖，徐忠信

(吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033)

脑出血(ICH)占脑血管疾病的10%至15%，是脑血管病致死率与致残率均高的一类亚型，院内死亡率高达40%。自发性脑出血，是一种原发性非外伤性脑实质出血[1]。他汀类药物，可限制胆固醇合成，增加血中LDL-胆固醇颗粒的清除率[2]，是治疗动脉硬化疾病常用药物，脑出血患者应用他汀类药物以及应用他汀类药物对自发性脑出血有何影响尚不清楚，本文就他汀类药物应用对自发性脑出血发生与转归作一简要综述。

1 他汀与自发性脑出血发病风险

2004年Stroke发表一项基础研究[3]，提示他汀类药物可用于急性缺血性脑卒中后出血转化、溶栓后出血、脑出血急性期等多种复杂情况。通过抑制炎症反应，减轻脑水肿，减少细胞死亡等途径，他汀类药物可改善脑出血预后，尤其对运动功能恢复具有促进作用。研究中阿托伐他汀减少了血肿周围的TUNEL阳性细胞，降低了iNOS的表达，从而抑制血肿局部及其周边的炎症反应，进一步抑制促炎因子诱导的细胞凋亡。此外，他汀还可以从募集到迁移等各阶段抑制白细胞的中枢系统浸润，也可以直接抑制细胞表面受体和黏附分子的表达来达到抗炎的目的。通过上调eNOS，他汀还具有改善血肿周围缺血性损伤的作用。尽管研究发现他汀可通过多种机制调节改善ICH患者预后，但2006年的一项研究却观察得到了相反的研究结果，SPARCL试验[4]及SPARCL二次分析[5]均表明他汀类药物增加了脑出血发生风险[6]。该研究结果的公布，使临床上开始关注他汀的安全问题，并中止了他汀类药物在脑出血患者中的应用。

有研究认为低水平的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)与他汀增加脑出血风险密不可分。他汀的应用使血脂降低，导致血管纤维化、局部含血铁黄素沉积、血管性假性动脉瘤形成，进而引发微出血，极大的增加了脑出血风险[7]。但来自一项荟萃分析包括23项随机试验和包括SPARCL在内的19项观察性试验研究的结果，并没有发现他汀类药物或低密度脂蛋白LDL与ICH的风险相关。与此同时，Rotterdam队列研究[8]的9068名受试者结果表明，仅胆固醇中的甘油三酸酯水平与ICH的风险相关。所以他汀降低了LDL水平而增加自发性脑出血风险的这一理论假设是没有说服力的。

SPARCL及其二次分析中均使用80 mg高剂量他汀方案，研究者对增加出血风险是否与之相关存在疑问。来自中国台湾地区[9]健康保险研究数据库中726名接受ICH处方的他汀类药物治疗的患者，结果表明他汀类药物的使用强度不会改变ICH复发的风险。而Pandit[10]纳入多项研究的meta分析及Saliba等的队列研究均发现高剂量他汀降低了胆固醇水平，增加了脑出血风险，所以高剂量他汀可能会增加自发性脑出血的发病风险。

他汀类药物的临床作用不仅限于降脂，还具有上调内皮型一氧化氮合酶，增加一氧化氮介导的神经保护，抑制脂蛋白氧化，改善脑血流量的作用。如果完全基于SPARCL试验，脑出血的治疗就产生了这样一个现象：脑出血后可以适时启用抗血小板药、甚至抗凝药，而他汀却被认为不适合应用。这对于大多数以抗动脉粥样硬化为主的缺血性心脑血管疾病患者的二级预防是不适宜的。因此，自发性脑出血后他汀治疗的时机的把握，以及他汀的应用对自发性脑出血转归的影响是亟需关注的焦点问题。

2 他汀与自发性脑出血急性期治疗决策选择

自发性脑出血急性期应用他汀类药物是临床上常见且重要的问题，目前仍缺乏大型随机对照试验来表明脑出血急性期使用他汀的安全性，但随着大鼠出血模型逐渐成熟，动物实验也提供了部分证据。Karki[11]通过MRI和组织学检测发现他汀类药物可改善ICH大鼠神经功能，他汀通过诱导了新生血管、神经和突触形成，增加了神经元可塑性，进而改善了远期预后。一项针对125名ICH患者的研究发现他汀类药物治疗可减少早期脑水肿体积，改善了ICH患者急性期预后。有荟萃分析[12]表明早期应用他汀可以显著降低90天死亡率(HR 0.67，95%CI：0.46-0.97)。但是，也有学者认为他汀类药物在脑出血发生的急性期，其颅内微出血作用大于神经保护作用。Eisa-Beygi[13]2016年的研究认为他汀可破坏血管内皮的通透性，进而引起脑血管渗漏，增加了脑出血倾向。因此，急性期启用他汀的证据尚不充分，在脑出血急性期是否需要终止他汀治疗这一问题中，Endres[14]等的研究认为他汀类药物突然停用可能导致病情反弹，对于已预防性使用阿托伐他汀的急性脑血管病患者，他汀可维持血脑屏障，减少脑水肿，增加神经学评分和改善脑血管痉挛。近期多项荟萃分析[15,16]显示既往口服他汀患者，脑出血急性期应继续服用他汀治疗。

3 他汀与自发性脑出血预后

为了明确他汀是否改善了ICH的预后，Kiser等[17]分析了数据库中8332名ICH患者预后，表明他汀类药物的使用不会增加再次出血率(HR：1.044，95%CI：0.812-1.341)。该研究又对3218名ICH患者的远期预后(包括功能恢复和死亡率)进行了分析，结果服用他汀组功能的恢复在3个月时(OR = 2.24，95%CI：1.49-3.36)，1年时(OR：2.04，95%CI：1.37-3.06)。他汀治疗后死亡率相比较显著降低，3个月时(OR = 0.44，95%CI：0.22-0.87)，1年时(OR：0.49，95%CI：0.27-0.86)，上述对照研究表明了与未服用他汀类药物相比，他汀确实可以提高远期预后，尤其是可以明显降低远期死亡率。此外，自发性脑出血患者服用他汀类药物还有几个注意事项：(1)脑出血的位置：有研究观察到使用他汀类药物，会给携带ApoE4基因型的患者产生脑血管淀粉样变(CAA)，进而增加脑叶出血风险。Markov决策模型[18]也指出，既往没有心脑血管事件的脑叶出血患者避免接受他汀类药物治疗，可相对多获得2.2年的寿命。(2)他汀药物的种类：他汀分为水溶性和脂溶性两类，脂溶性他汀更容易通过血脑屏障，增加颅内出血风险。亲水性他汀较亲脂性他汀相比，患者的死亡率降低[19](HR=0.65，95%CI=0.43-0.99)。(3)脑微出血(CMBs)：Haussen等[20]通过核磁T2加权梯度回波序列研究发现他汀类药物治疗的患者脑微出血增多，尤其是皮质下皮层的微出血比例更高(57%比33%；P=0.007)，且病变的数量较未服用他汀组增加了两倍，提示他汀是引起脑微出血的独立危险因素(OR：2.72，95%CI：1.02-7.22；P=0.04)。

4 小结

他汀类药物被广泛应用在动脉粥样硬化导致心脑血管疾病的一级预防和二级预防，虽然目前临床上对他汀增加脑出血风险仍表示一定担忧，但越来越多的动物实验和临床研究证实他汀增加脑出血风险不能一概而论，他汀的使用应根据患者具体情况而定，个体化治疗，以最大程度上的获得收益并降低风险，尚需更多的临床研究进一步证实。