绒毛膜羊膜炎研究现状

石丹勤，张 华

重庆医科大学附属第一医院产科，重庆 400000

绒毛膜羊膜炎是长期困扰母胎医学及新生儿学的问题。1892年，苏格兰的产科医生Ballantyne曾经写道：“在宫内生活期间，胎儿、羊膜、脐带和胎盘形成了一个有机的整体，任何一部分的疾病都会对其他部分产生影响”。现有文献中有大量的证据表明，在各类胎盘疾病当中，绒毛膜羊膜炎是导致早产的主要原因，并且占到了很高的比例［1］。绒毛膜羊膜炎大多数是由于感染引起的，且发生在母体组织和胎儿、胎儿附属物（绒毛膜羊膜、羊水、脐带）之间。病理学，微生物学，生物化学和临床标准都用于定义绒毛膜羊膜炎。其中病理检查胎盘是诊断的金标准。根据临床症状和实验室证据的存在与否，绒毛膜羊膜炎可分为临床绒毛膜羊膜炎和亚临床绒毛膜羊膜炎［2］。临床绒毛膜羊膜炎的特征在于母体发热，白细胞增多，孕产妇和/或胎儿心动过速，子宫触痛，胎膜早破（PROM）。亚临床绒毛膜羊膜炎是无症状的，并且由绒毛膜，羊膜和胎盘的炎症定义。

1 流行病学

绒毛膜羊膜炎的发病率与诊断标准有关，在早期的早产病例系列中，报告应用临床诊断标准的话，临床绒毛膜羊膜炎的患病率为5%～10%，而如果应用病理学诊断标准的话，绒毛膜羊膜炎的患病率则超过了50%［3］。与出生时的胎龄有关，在妊娠21～24周分娩的胎盘中，绒毛膜羊膜炎的发病率为94%，而在足月分娩的胎盘中，绒毛膜羊膜炎的发病率为3%～5%［4］。强调急性炎症在早产和中期自然流产中的作用。急性绒毛膜羊膜炎常见于足月自然分娩妇女的胎盘，多于未分娩的妇女［5］。这一观察结果有两种可能的解释：第一，胎膜完整的足月自然分娩的妇女羊膜腔微生物侵入的频率高于未分娩的妇女。第二，分娩本身是一种炎症状态，通过对绒毛膜基因表达谱的研究证实。分娩妇女（即使在没有急性绒毛膜炎的情况下）获得的绒毛膜中中性粒细胞特异性趋化因子过表达［4］。羊水中趋化因子如IL-8、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、生长调节癌基因（GRO）-a、MIP-1a和细胞因子如IL-1和IL-6的浓度在自然分娩妇女中高于非自然分娩妇女［6］。

2 发病机制

急性绒毛膜羊膜炎是胎盘病理报告中最常见的诊断，通常被认为是羊膜内感染或羊水感染综合征的表现。微生物进入羊膜腔的途径有四种：（1）从下生殖道上升的；（2）血源性；（3）在羊膜穿刺术、经皮脐血取样、胎儿镜检查或其他侵入手术时；（4）经腹腔由输卵管逆行播散。微生物入侵羊膜腔后会引起强烈的局部炎症反应，并伴随着促炎细胞因子和抗炎细胞因子浓度的显著升高，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10。同时产生大量趋化因子，如IL-8、CXCL6、CXCL-10、CXCL-13、CCL-3、CCL-、CCL-20、MCP-1、MCP-2，以上细胞因子、趋化因子参与羊膜腔对微生物入侵的炎症反应。中性粒细胞表达趋化因子（C-XCmotif）受体2（CXCR2），IL-8和CXCL6的受体，这些是白细胞的强效趋化因子。中性粒细胞在众多趋化因子的趋化作用下，从蜕膜血管逐渐迁移至绒毛膜，同时绒毛间隙的中性粒细胞也逐渐迁移至绒毛板，进而再迁移至羊膜及羊膜腔，发生坏死性绒毛膜羊膜炎。另外，一系列的炎症反应又促进了前列腺素大量合成，使宫颈软化、子宫收缩；同时肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1α（IL-1α）、白介素-1β（IL-1β）等细胞因子的异常分泌，使基质金属蛋白酶（MMP）活性增加，一氧化氮（NO）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）合成增多，导致胎膜成熟障碍，胎膜张力及稳定性差，各组织细胞凋亡，最终诱发胎膜早破及早产［7］。

另有试验证据表明细菌可以穿过完整的细胞膜［4］，导致亚临床感染。急性绒毛膜羊膜炎也可发生在无菌羊膜内炎症的环境下，没有明显的微生物，是由细胞应激、损伤或死亡条件下释放的“危险信号”引起的［8］。因此，急性绒毛膜羊膜炎是羊膜内炎症的证据，不一定是羊膜内感染的证据［4］。

3 诊断依据

3.1 临床症状

目前，诊断绒毛膜羊膜炎主要依靠母体体温≥38.0℃、心率≥100次/分、白细胞增多≥15×109/L、胎心加速＞160次/分、子宫局部压痛、阴道分泌物异味等临床表现，而这些临床征象常出现较晚，一旦出现就已对母婴产生了严重的损害。目前，产前诊断、预测亚临床绒毛膜羊膜炎仍没有可靠的临床和实验室指标。

3.2 传统血清生物指标

传统血清生物指标如WBC计数、CRP是严重全身感染的临床金标准，但均非特异性［9］。一旦出现WBC计数、CRP升高，需在抗感染的同时积极终止妊娠。

3.3 分子生物学指标

微生物对羊膜腔的入侵会引起强烈的局部炎症反应，并伴随着炎症前细胞因子（如IL-1）浓度的显著升高、TNF-a、IL-6、IL-1、CXCL6以及细胞反应，炎症过程中释放的细胞因子、基质降解酶和其他产物的浓度已被广泛研究。众多国内外研究报道，母血中IL-6、IL-1、TNF-α、NF-κB p65、MMP等炎症介质因子是预测亚临床绒毛膜羊膜炎的有用指标。

3.3.1 IL-6：IL-6是感染和组织损伤急性期反应的关键介质、激活T细胞和自然杀伤细胞、刺激B细胞增殖和免疫球蛋白的产生，对中性粒细胞等免疫细胞具有活化作用，可调节白细胞与内皮细胞的黏附过程，客观地反映宫内感染状况。当妊娠合并CAM时，机体对细菌及其代谢产物产生应答，分泌IL-6直接释放入血、脐血、羊水中。IL-6的多态性与早产中CAM及新生儿感染有关，说明IL-6启动区域的某些基因在其发病机制中起着关键作用［10］，被认为是感染早期报警指标。

3.3.2 tumor necrosis factor，TNF-α：TNF-α作为促炎因子参与改变胎膜的结构及强度。合并感染时细菌及其代谢产物可激活巨噬细胞、羊膜及绒毛膜细胞等产生TNF-α参与机体的炎症反应［11］。大量TNF-α释放入羊水作为炎症介质介导羊膜腔内的炎症反应并可作为绒毛膜羊膜炎的标记。

3.3.3 MMP：研究发现细胞因子IL-6、TNF-α等因子还可促使质MMPmRNA的表达增加。MMPs还可以进一步诱导细胞凋亡的发生，使局部胎膜的脆性进一步增加，这些制均促进了胎膜早破的发生。羊水MMP-8浓度与急性绒毛膜炎的严重程度（分级）有关。

3.3.4 警报素：警报素是信号组织和细胞损伤的内源性分子，通过诱导细胞因子和趋化因子的产生、调节中性粒细胞聚集达到促炎作用。诸如IL-1α、HMGB1已被证明与绒毛膜羊膜炎有关［12］。至此，羊水中MMP-8浓度、IL-6这似乎是预测胎膜完整早产患者和未足月胎膜早破妊娠结局和新生儿并发症的最佳指标［13］。有早产风险的患者IL-6和MMMP-8浓度升高是新生儿脑白质病变及其继发脑瘫的危险因素［14］。

3.4 胎盘病理检查

胎盘病理检查是诊断绒毛膜羊膜炎的金标准，绒毛膜羊膜炎的胎盘病理分为三期，Ⅰ期：中性粒细胞少量浸润，局限于绒毛板下纤维蛋白沉积物内或蜕膜层；Ⅱ期：中性粒细胞浸润增加，逐渐浸润绒毛板、绒毛组织内，但还未进入羊膜；Ⅲ期：中性粒细胞广泛浸润蜕膜、绒毛膜、羊膜，发生坏死性绒毛膜羊膜炎［4］。但胎盘病理检查只能在分娩后进行。

4 绒毛膜羊膜炎的治疗

绒毛膜羊膜炎是一个以感染、炎症或二者兼具，进一步导致孕产妇和新生儿不同程度临床后果的为特征的异质性疾病。根据临床症状，联合生物学指标作出绒毛膜羊膜炎的精确诊断至关重要。

4.1 确诊临床羊膜绒毛膜炎患者

及时开始抗生素治疗对预防母婴并发症至关重要。抗生素治疗后的分娩时间已被证明不影响疾病；因此，除非有其他产科指征，否则绒毛膜羊膜炎不需要剖宫产以加速分娩。基于目前临床共识，治疗临床绒毛膜羊膜炎的典型抗生素方案为静脉注射氨苄青霉素每6小时一次，庆大霉素每8～24小时一次，直到分娩。辅助治疗如退热，可降低胎儿酸中毒和新生儿脑病的发病率。

4.2 怀疑临床绒毛膜羊膜炎

联合生物学标志物，决定观察治疗或积极终止妊娠，是否采取抗生素治疗；若孕周小于34周可给予类固醇促胎儿肺成熟和保胎药物治疗［2］。

4.3 孤立发热的患者

积极退热治疗同时寻找发热原因，产妇发热使多达三分之一的分娩复杂化，并有多种原因，包括感染、硬膜外麻醉和炎症。因为并非所有的母亲发烧都是由感染引起的，用抗生素治疗所有的发烧都会导致对母亲的过度治疗［2］。

5 小结

绒毛膜羊膜炎是个关于宫内炎症状态的概念，病理检查胎盘是诊断的金标准，由于诊断的滞后性，常导致漏诊，需联合生物学标志物进行精确诊断。针对该疾病的治疗需结合孕周、临床表现及准确的诊断炎症的标志物，一旦确诊临床绒毛膜羊膜炎，有效的抗生素使用和适时终止妊娠是必须的。以最大限度地提高新生儿存活率和降低发病率，减少孕产妇并发症。