儿童过敏性紫癜治疗进展

金 莉 曹经江

三峡大学附属仁和医院皮肤科，湖北宜昌，443000

过敏性紫癜(HSP)是最常见的儿童血管炎[1]。HSP的发病率为10/10万～20/10万，超过90%的患者在10岁以下，其中超过50%的病例在5岁之前发病，平均年龄6岁，男孩居多[2]。其病理特征为白细胞碎裂性血管炎，涉及毛细血管IgA免疫复合物的沉积[3]。临床表现包括皮肤可触及的紫癜、关节疼痛、肾脏受累、腹绞痛和肠道出血[3]。其中皮肤紫癜为主要诊断标准，其他三项临床表现为次要标准[2,3]。HSP为自限性，症状多在2个月内自然缓解，但有近30%的患者复发[4]。累及皮肤的为单纯型，累及肾脏的为肾型，累及消化道的为腹型，累及关节的为关节型，疾病的严重程度和器官受累决定了治疗方案[2,4]。

1 单纯型过敏性紫癜的治疗

大多数单纯型HSP为自限性，无需治疗。部分患儿偶尔会出现荨麻疹病变，可能演变成瘀斑，也可能变成大疱性或坏死性病变，主要集中于下肢和臀部，这与引力引起免疫复合物在这些部位更容易沉积有关[3]。出血、大疱、溃疡和坏死是HSP罕见的皮肤表现，只会出现在2%患儿身上。

目前HSP罕见的皮肤表现在治疗上尚未达到共识[2]，以往多用糖皮质激素治疗。但有些患者对糖皮质激素耐受；Mauro等[5]使用免疫球蛋白治疗出血性大疱性HSP取得了显著的疗效，但免疫球蛋白在HSP发挥作用的具体机制尚不明确。免疫球蛋白一般可作为调节先天性免疫和适应性免疫的调节剂，特别是阻止靶细胞上IgG-Fc片段和Fcγ受体之间的结合，在HSP中是否通过同样的机制发挥同样的作用有待我们进一步研究，在临床上已经成为治疗儿童HSP严重皮肤表现的二线疗法[5]。

秋水仙碱常被用来治疗成人皮肤血管炎，对治疗儿童HSP疗效尚不确定。最近Allali等[6]发表了一例秋水仙碱成功治疗单纯型儿童HSP，推测秋水仙碱主要是通过抑制IgA免疫复合物在小血管壁的沉积，减少多形核浸润和白细胞趋化来发挥作用。

2 肾型过敏性紫癜的治疗

HSP肾炎(HSPN)通常在HSP发病后1～2个月内发生，HSP预后一般取决于肾脏累及程度，约40%～50%的儿童患者有肾脏受累[7]。若患儿在HSP发病后的前6个月内未出现肾脏症状，则发生长期肾损伤的可能性较低，但多达20%的儿童可在诊断后20年内进展为终末期肾病，所以早期检测肾脏尤为重要[8]。对于早期肾脏受累程度很小或者无肾脏表现的儿童，采用初期随访检测，没有明显的蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比率<0.2)，只有显微镜下血尿的患者，血压监测和尿常规可以每周检查4次，然后每2周检查4次，再每4周检查一次，最后每年检查一次[8]。

治疗儿童HSPN目前临床上多根据KDIGO(改善全球肾脏预后组织)发布的指南，目前儿童HSPN蛋白尿的理想范围仍存在争议,研究认为目标值应小于0.5 g/(d·1.73 m2)[2]。持续性蛋白尿在0.5～1 g/(d·1.73 m2)，尿蛋白/肌酐比率(P/C)>0.2但<0.5，多用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)治疗[2]。持续性蛋白尿>1 g/(d·1.73 m2)，(P/C)>0.5，GFR大于50 mL/(min·1.73 m2)的儿童，KDIGO指南的二线治疗是添加6个月的糖皮质激素[9]。当肾功能继续恶化，出现肾病综合征范围内蛋白尿或有新月体出现，可联合使用免疫抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯)。对于免疫抑制剂的选择，尚未达到一致的共识[2]。糖皮质激素治疗儿童HSPN可以缓解症状，但在缩短病程或减少肾炎的复发方面，没有显著的益处，且患者会对糖皮质激素产生依赖性，形成激素减少、症状复发的难治性HSPN[10]。Fenoglio等[11]用利妥昔单抗(RTX)治疗难治性HSPN患者效果显著，患儿的住院次数减少，推测其作用机制是RTX结合B细胞的CD20导致循环IgA水平的降低,虽然该研究的患儿仅为8例，但是该研究结合了先前的研究数据，证明RTX治疗难治性HSPN是可行的。

由于HSPN是白细胞碎裂性小血管炎，白细胞的跨内皮迁移和渗出是HSP发病机制的重要环节，IL-8可促进中性粒细胞的激活，李光华等[12]提出抗麻风剂氨苯砜可减少IL-8的产生来抑制趋化性过程中中性粒细胞的粘附，从而减轻HSPN症状，缩短病程。氨苯砜治疗有溶血、肝毒性和心动过速等副作用，少数患者可出现惊厥、急性胰腺炎等，但在治疗儿童HSPN与糖皮质激素相比，氨苯砜的不良反应较小，可成为糖皮质激素治疗儿童HSPN的替代药物[12,13]。

对达到肾病综合征标准的儿童HSPN，环磷酰胺联合糖皮质激素治疗有效，但单独使用环磷酰胺未显示有效性，而环孢素既可联合糖皮质激素治疗，也可作为单独疗法，然而这些药物有性腺毒性、骨髓毒性、肾毒性、神经毒性和高尿酸血症等不良反应[14]。

Hackl等[14]对过去十年的德国科隆大学HSPN的住院患者进行回顾性研究发现吗替麦考酚酯(MMF)联合糖皮质激素对达到肾病综合征标准的HSPN患儿具有安全性和有效性，并且在疾病发作3个月内使用，可达到完全缓解严重肾小球病变和预防后期的恶化，故提议作为替代治疗选择。其作用机制主要是MMF可以降低淋巴细胞的IgA产生，逆转外周血淋巴细胞中IgA1异常的糖基化水平，导致内皮下和肾小球系膜IgA免疫复合物的沉积减少。

近年来，血液灌流成为治疗严重的HSPN辅助治疗手段，可加速皮肤紫癜消退，减轻关节痛，但是否对肾脏有保护作用尚不可知[15]。有研究用血液灌流治疗HSPN进行临床随机对照试验，发现血液灌流组肾损伤发生率明显降低提示血流灌流可保护HSPN儿童的肾功能，提高患儿的生存质量，改善预后[15]。

儿童HSPN多为细菌、病毒、食物、药物所诱发，所以未来的治疗儿童HSPN的方向着重于预防感染，糖皮质激素虽然早期可控制病程，但是对于预防HSPN的发生还存在争议，KDIGO指南推荐鱼油，鱼油主要降低血脂和血压，而且它可以抑制IL-6诱导的异常IgA产生和肾脏系膜区IgA免疫复合物的沉积[8]。另外，还有维生素E和扁桃体切除术等方法可预防HSPN，维生素E通过减少转化生长因子来减少蛋白尿，扁桃体切除术可减少上呼吸道感染[8]。

3 腹型过敏性紫癜的治疗

腹型HSP发病急，胃肠道表现可出现在紫癜之前，推测是因为肠血管壁免疫复合物的沉积所致[16]。近年来研究显示腹型HSP肠道有充血、水肿、糜烂和溃疡出血等形态学改变，针对这些形态学目前临床管理主要为抗炎、促进胃肠黏膜血液循环等，尚无理想的药物来改善肠道的症状[17]。

高晓林等[17]研究显示蒙脱石可通过与黏蛋白结合，增强黏液屏障功能、降低结肠的敏感性，促进消化道上皮细胞的恢复和再生，而且，它还可以激活凝血因子VII和VIII，局部止血，起到维持肠黏膜屏障功能，可能成为治疗腹部HSP的新选择，但是此研究样本仅58例，有待于进一步研究证实。

腹型HSP因肠道出血、早期禁食，可导致营养不良，欧小琴等[18]研究发现丙氨酰-谷氨酰胺不仅可以预防新生儿坏死性小肠结肠炎、防治早产儿喂养不耐受，还可减轻HSP消化道症状，对疾病的治愈和康复都有一定的作用。腹型HSP可出现消化道大出血、肠梗阻、肠套叠及肠穿孔等并发症，如果不进行及时的手术治疗，会危及生命[19]。重症腹型HSP多采用糖皮质激素治疗，但不能完全的清除免疫复合物，疗效尚不明确[19]。

最近有研究[19]对重症腹型HSP进行血液灌流与常规治疗随机对照试验，发现血流灌流可降低激素的用量，显示出了血流灌流在治疗重症腹型HSP的优越性。同样，大剂量冲击免疫球蛋白同样在治疗腹型HSP也显示优越性，彭寅等[20]用大剂量冲击免疫球蛋白治疗腹型HSP,患者的皮疹消退时间、腹痛症状减轻均优于糖皮质激素。

由于血流灌流和免疫球蛋白价格昂贵，也有对血流灌流、免疫球蛋白、糖皮质激素无反应的出血的HSP，Uluca等[21]用单剂量的免疫抑制剂(环磷酰胺)治疗此类患者，效果显著。

4 关节型过敏性紫癜的治疗

过敏性紫癜患者关节受累的发生率可高达78%，大多患者没有特定的关节临床表现，最初的关节表现容易与其他免疫疾病如类风湿关节炎、扭伤相混淆，关节症状主要出现在踝关节和膝关节[22]。王学红等[22]通过对山东省东营医院2010年至2012年的HSP患儿回顾性研究发现多数关节型HSP患儿与感染有关，抗感染治疗对于关节型HSP是有效的。糖皮质激素在腹型、肾型都显示出疗效，在关节型HSP也同样有疗效，且患者的治疗依从性也较高[22]。

5 小结

儿童HSP是一种涉及小血管的白细胞碎裂性血管炎，涉及到皮肤、关节、胃肠道和肾脏，疾病的严重程度和器官受累决定了治疗方案。单纯型儿童HSP多为自限性,无需治疗。罕见的皮肤表现多为糖皮质激素治疗，免疫球蛋白和秋水仙碱可成为糖皮质激素耐受患者的二线选择。儿童HSP涉及肾脏往往决定预后，肾型的治疗现阶段根据KDIGO指南，各项研究证明免疫抑制剂治疗儿童HSPN可行，为治疗儿童HSPN提供了更多的选择。蒙脱石和丙氨酰-谷氨酰胺可有效改善儿童腹型HSP胃肠道变化，血液灌流治疗儿童重型腹部HSP效果显著。关节型儿童HSP一般对症治疗。儿童HSP分型治疗有利于对症治疗，缩短病程。但目前治疗各型儿童HSP的研究样本量较少，需进一步的大样本多中心的临床研究。