经颅直流电刺激在卒中后单侧忽略中的应用

单侧忽略是脑损伤后不能对病灶对侧空间刺激产生正确的定向、反应及加工的一种功能障碍，常见于右侧半球卒中后病人，急性期发病率高达82%[1]。尽管部分病人可自行恢复，但约1/3病人症状长期存在[2]，且单侧忽略明显影响卒中后功能的改善[3-4]，早期纠正可明显减少这种不良影响[5]。因此，尽早消除或缓解忽略症状对卒中病人预后意义重大。经颅直流电刺激(tDCS)作为一种非侵入性脑刺激技术，通过恒定的低强度电流对特定大脑区域进行调控，对多种神经、精神类疾病具有良好的治疗作用，在卒中后单侧忽略治疗上表现出巨大的潜力。现对tDCS应用于卒中后单侧忽略中的刺激模式、刺激部位、刺激强度和刺激时间及联合治疗进行综述。

1 刺激模式

阳极刺激可使受刺激半球皮层的兴奋性升高，阴极刺激可使受刺激半球皮层的兴奋性降低[6]。卒中后单侧忽略产生的一个重要机制是卒中后受损半球通过胼胝体对未受损半球抑制减少，使其兴奋性异常升高，进一步增加受损半球抑制，形成恶性循环，产生半球之间的竞争失衡[7]。因此，无论是使用tDCS进行未受损侧的阴极抑制或受损侧的阳极促进均通过减少竞争失衡改善忽略症状[8]，而且这两种刺激模式对单侧忽略的改善效果无明显差异[9]。由于损伤侧大脑半球结构受损，刺激该处后产生的电流作用存在较大的未知风险，因此，临床应用倾向于选择未受损侧的阴极刺激。

相较于右侧半球的阴极刺激，将阳极电极和阴极电极均作为作用电极的双重刺激模式能使健康人群产生较强的空间定向右侧偏移，引发明显的忽略样改变[10]，因此，与单一刺激模式相比，tDCS的双重刺激模式能有效抑制半球间竞争失衡，在单侧忽略的临床治疗中产生较好的效果。有实验证明，未受损侧的阴极刺激加之受损侧的阳极刺激较单一刺激效果更好，其消星测试和等分线段测试改善更明显，且病人未感到明显不适[11]，虽然它与双重模式之间的治疗效果、安全性等差异研究较少，但可成为临床尝试的一种有效的刺激模式。

2 刺激部位

卒中后单侧忽略与注意力障碍密不可分，这是一个复杂过程，至少包括警觉网络、定向网络和执行网络等[12]，这些网络在复杂任务和日常生活中相互作用。有研究发现，包括额叶、下顶叶、背侧前扣带回皮质、丘脑和脑干的右侧半球神经网络与内在警觉性相关[13]，执行网络通常与背侧前扣带回皮质及额叶皮质的其他区域相关[14]。空间定向与“自上而下”的背侧网络和“自下而上”的腹侧网络两个网络相关，背侧注意网络主要部分是通过上纵束连接的顶内沟和额叶视区区域，腹侧注意网络主要包括颞顶联合区及腹侧额皮质，目前已证实，卒中后单侧忽略的产生主要由于这两个网络功能障碍[15]。顶内沟、背外侧前额叶、后顶叶等作为注意网络的重要节点，tDCS作用于这些区域后均在不同方面调控注意力[16-18]，但刺激点为后顶叶，空间定向功能出现明显改善[19]，后顶叶皮质参与多条通路感觉和反应的整合[20]，这与单侧忽略病人对刺激进行加工的障碍密切相关。功能性磁共振成像(fMRI)研究发现，tDCS作用于顶叶可提升整个注意网络之间的功能连接[21]。右侧后顶叶受到刺激后，右侧脑区颞上回、额中回、顶上小叶、楔前叶及小脑前叶的兴奋性均显著增强，两侧半球兴奋性失衡明显改善[22]。因此，后顶叶是tDCS治疗卒中后单侧忽略的一个有效刺激部位，相关临床试验予以证实[8-9，11，23]。

有学者发现，对卒中后病人运动皮层使用tDCS后，忽略症状得到改善，这可能与半球间抑制作用的降低有关，也可能是电极片面积较大，电流在大脑中分散影响后顶叶所致[24]，今后可进一步探索不同刺激位点产生的治疗效果有无差异，以明确刺激部位对治疗的影响。

3 刺激强度

刺激强度<4 mA时，传统tDCS方案未造成不可逆转损伤[25]，但临床和研究常用刺激强度为1～2 mA，目前无tDCS对卒中后单侧忽略刺激强度的研究。建模仿真分析后发现，输入电流强度越大，表面电场值越大，对有效刺激区域比例无明显影响[26]，电流强度与治疗效果之间不存在明确正相关，0.5 mA刺激强度产生效果较1.0 mA和1.5 mA效果更大[27]。一项针对运动皮层研究发现，无论给予每日同样电流强度还是每日递增的电流强度，均产生同等效果的皮层兴奋性[28]。因此，刺激强度与治疗效果之间关系有待进一步研究。

4 刺激时间

刺激时间分为单次刺激的持续时间和重复刺激的间隔时间。单次刺激持续时间越长产生的后效应越持久，将刺激时间从9 min增加到18 min时，后效应维持时间从60 min增加到90 min[29]。但不能无限制增加，因为单次刺激持续时间<40 min，治疗相对安全[25]，且更长时间应用不是延长效果的关键，前次刺激的持续效应范围内，给予更长时间间隔的重复刺激可能有利于产生持续效应的延长和兴奋性变化的增加[30]，但最佳间隔时间方案目前无定论。由于刺激间隔时间与后效应之间存在复杂关系，Monte-Silva等[29]发现刺激9 min后，间隔时间为3 min和20 min，后效应延长120 min，当刺激间隔为3 h和24 h时，阴极刺激诱导的抑制性持久作用最初减弱，但随后24 h间隔条件下效应重新建立长达120 min。Fricke等[31]研究发现刺激5 min后，当间隔为1 min、3 min、10min、20min时，后效应被抑制甚至逆转，间隔为30 min时，效果与单次刺激无区别。

目前认为后效应的产生与谷氨酰能蛋白NMDA受体效能密切相关，tDCS能使特定神经元产生去极化或超极化，一方面通过阈下膜去极化造成高频突触前活动，结合突触后去极化增加NMDA受体效能。另一方面通过诱导钙通道活性改变，增加细胞内钙水平，提高NMDA受体作用[32]。神经元之前的激活可能影响L型电压门控钙离子通道(L-VGCC)功能，前期高水平激活降低L-VGCC活性，而低水平增加其活性[33]。这个机制部分解释间隔后的效应抑制和逆转。虽然目前间隔时间与后效应之间关系仍在探索中，但临床试验肯定反复多次刺激的有效性，单次15 min刺激产生的忽略样症状在刺激结束后立即消失，无持久效应[10]。采用每周5次，每次30 min，刺激3周的方式，1周后卒中病人的划消测试、等分线段测试等改善效果存在[9]。

5 联合治疗

主动学习机制相关的治疗方法与tDCS结合后产生明显改善，如认知训练、反馈训练等，与tDCS联合使用后均产生相对单独治疗更显著的改善效果[34-35]。这可能与tDCS产生的突触性机制相关，tDCS通过参与多种跨膜蛋白系统的修饰过程，如谷氨酰能蛋白NMDA、γ-氨基丁酸、多巴胺等，增加突触间连接，改变突触可塑性，产生长时程增强(LTP)作用，而LTP是学习、记忆过程的一部分[36]。

并非所有的联合治疗均能产生令人满意的结果，tDCS阳极刺激促进棱镜适应技术改善忽略作用，但阴极刺激与棱镜适应联合使用未与对照组产生明显区别，它的治疗效果相当于单纯使用棱镜适应，既未促进棱镜适应效果，也未使忽略症状恶化[37]。这可能与膜的超极化或长时程抑制(LTD)机制对棱镜适应治疗期间的学习产生负向影响有关。因此，进行联合治疗方案的设计需从机制角度出发，慎重选择阴极刺激。

6 结 语

虽然临床上tDCS已运用于治疗卒中后单侧忽略，但刺激方法混乱、统一性差，极大影响治疗效果，今后需进一步探索最佳刺激方案，随着基础研究和临床影像学、电生理研究的深入探讨，tDCS的作用规律和机制终能揭晓，并为卒中后单侧忽略的治疗带来巨大突破。