万古霉素致药物热伴血细胞减少案例分析

（.海盐县人民医院药剂科，浙江 海盐 00；.海盐县人民医院普外科二，浙江 海盐 00；.潍坊医学院附属医院药剂科，山东 潍坊 6000；.中国人民解放军陆军第八十三集团军医院药剂科，河南新乡 5000）

1 临床资料

患者，女性，56岁，身高160 cm，体质量56 kg。因“发现左侧腘窝肿块10余天”于2019年8月8日入院。患者平素健康状况良好，否认高血压、糖尿病病史，否认药物过敏史，有海鲜食物过敏史（出现皮肤瘙痒症状），否认输血史。入院查体左侧腘窝可见4 cm×5 cm大小肿块，其他无异常。入院诊断：左侧腘窝囊肿。

8月10 日患者行“左侧腘窝囊肿切除术”，8月13日患者开始出现发热，最高体温39.1 ℃，8月14日患者最高体温38.8 ℃，切口皮温较高，无咳嗽咳痰，血常规：白细胞计数7.4×109·L-1，中性粒细胞计数5.69×109·L-1，超敏C反应蛋白（CRP）43.0 mg·L-1，考虑切口感染，因此予以头孢呋辛（1.5 g，bid，ivgtt）抗感染治疗。8月16日患者最高体温38.8 ℃，故加用左氧氟沙星片（0.5 g，qd）联合抗感染治疗。8月19日患者仍然有发热，最高体温38.8 ℃，考虑目前抗感染治疗方案效果不佳，因此予停用头孢呋辛和左氧氟沙星，改用万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，规格：0.5 g，批号：113190511）1 g，q 12 h，ivgtt抗感染治疗，其他药物当日均已停用。8月20日患者最高体温37.8 ℃，万古霉素治疗有效，8月28日患者体温再次升高，最高体温38.6 ℃，8月29日最高体温39.0 ℃，伴寒战，患者无咳嗽咳痰、切口无疼痛、切口皮温不高、无红肿、胃纳可，血常规：白细胞计数3.5×109·L-1，中性粒细胞（%）80.5%，超敏C反应蛋白（CRP）1.7 mg·L-1，降钙素原0.144 ng·mL-1，血沉54 mm·h-1。8月30日最高体温39.4 ℃，因患者反复发热，普外科二申请全院多学科会诊，邀请临床药师参与会诊。临床药师仔细查阅病例和相关文献后，考虑药物热的可能性更大，因此建议暂停使用万古霉素，并密切观察患者病情变化，临床医师予以采纳。8月30日停用万古霉素，8月31日患者最高体温38.2 ℃，未进行处理，血常规：白细胞计数2.2×109·L-1，中性粒细胞计数1.02×109·L-1，考虑血细胞下降，临床医师咨询临床药师，临床药师考虑可能是万古霉素的不良反应，建议密切观察，定期复查血常规。9月1日患者体温恢复正常，9月3日患者体温正常，血常规恢复正常：白细胞计数3.7×109·L-1，中性粒细胞计数1.99×109·L-1，9月5日患者病情稳定，出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

该例药品不良反应出现在单独使用万古霉素之后，8月19日使用万古霉素后，8月20日患者体温下降，说明万古霉素治疗有效，之后几天患者体温均正常。8月28日患者体温再次升高，最高体温38.6 ℃，完善相关检查，可排除手术切口感染以及其他部位感染和血液系统疾病等因素，因此最后考虑万古霉素导致的药物热。患者在使用万古霉素之后，白细胞和中性粒细胞出现减少，存在合理的时间关联性。根据诺氏评估量表，该不良反应得分为7分，判定该ADR与万古霉素很可能有关。同时结合国家药品不良反应监测中心药品不良反应因果关系评价方法，药物与不良反应之间有合理的时间关系，且符合药物已知的不良反应类型以及不可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗的影响来解释，故可判断该例患者的药品不良反应很可能是由万古霉素所致。

2.2 万古霉素致药物热的鉴别

抗菌药物是导致药物热的最常见药物，相关的文献报道几乎涉及所有类型的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类、克林霉素、两性霉素B等[1]。万古霉素致药物热的不良反应近年来报道较多[2-4]，王培华等[5]对万古霉素致药物热进行了总结，史惠卿等[6]对万古霉素致药物热的药学监护要点进行了探讨。有文献[7]报道万古霉素所致药物热的特点为发病晚，一般出现在用药7 d或7 d后，停药后2 ～ 3 d消退。本案例在使用万古霉素第10天出现发热，停药后第2天体温恢复正常，与文献报道一致。由于药物热的诊断较为困难，通常是依靠排除性诊断，当高热患者一般状况良好或原来病情已改善且无继发感染的证据，但发热持续存在或复发，应考虑药物热的可能，这时可停药观察热型，若停用可疑药物后体温迅速下降或消退可诊断为药物热[8]。

2.3 万古霉素致药物热伴血细胞减少的发生机制

万古霉素引起血细胞减少及发热的原因尚不明确[3]。可能原因有以下几点：①万古霉素致药物热的机制可能与免疫介导的高敏反应有关，该反应导致药物-抗体免疫复合物的形成、淋巴细胞敏感性提高，最终释放致热因子[9]。②免疫机制：药物作为半抗原进入机体，与蛋白质结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗体抗原反应引起粒细胞破坏。因为从一些患者血清中可以发现存在万古霉素依赖性抗体。③骨髓抑制[10]：药物直接影响粒细胞的合成，使细胞分裂不正常。骨髓活检证实具有轻微低细胞性的正常骨髓前体。④体内蓄积：Black等[11]研究提示万古霉素相关粒细胞减少与持续用药蓄积有关，通常发生在用药7 d后，多在停药后即可恢复正常。⑤药源性的白细胞减少症被视为由免疫系统介导，或对骨髓的直接抑制造成的[12]。

2.4 万古霉素致药物热伴血细胞减少的防治措施

万古霉素引起的中性粒细胞减少[11]，出现在用药时间＞ 7 d，大多数发生在用药时间＞ 20 d，停药后可恢复正常。故应每周进行血常规监测，如出现白细胞及中性粒细胞减少，排除其他因素后，考虑万古霉素引起可能性大，应立即停药。万古霉素引起药物热的临床表现为精神食欲及一般情况好，无消耗表现，临床对于不伴有新发感染以及原有感染加重者，应完善检查排除其他诱因，如高度怀疑万古霉素引起，应立即停药，给予对症处理[13]。

2.5 临床建议

由于药物热缺乏特异性诊断方法，医护人员及药学人员应该加强对药物热的特点、发生机制及临床表现等方面学习，如遇到发热控制不理想时，无论是完全或是不能够完全排除感染性进展性发热的情况下，都应考虑到抗菌药物相关性药物热[14]。

综上，通过本案例，临床药师针对患者反复高热，查阅大量的相关文献资料，运用药学思维，重点关注了药源性疾病的相关的诊断和治疗，通过排除性诊断的方法，最终确诊为万古霉素所致的药物热以及白细胞、中性粒细胞减少，并对患者的治疗方案提出了合理性建议，真正地成为了临床治疗团队中的一员，对保障患者用药安全、有效、经济合理发挥了极大的帮助和促进作用[2]。