快速动眼睡眠行为障碍研究进展

任佳封， 程金湘， 邱 健， 孙述昱， 赵显超综述， 宿长军审校

快速动眼睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是快速动眼睡眠期间(Rapid eye movement sleep，REM)的一种异态睡眠类型，常表现为梦境演绎的睡眠行为异常，如夜间拳打脚踢、异常发声，严重者可导致自身或床伴受伤。在出现典型RBD症状之前数十年，患者常表现为睡眠期间出现梦呓或肢体频繁活动等。患者清醒后可回忆梦境内容，异常行为与梦境内容相关。相比于男性RBD患者，女性RBD患者伴有更少的暴力内容的梦境，在梦境中多为受害者角色[1]。文章主要综述RBD流行病学、发病机制、多导睡眠监测特点及治疗等方面内容。

1 流行病学及危险因素

RBD的流行程度尚不明确。有研究表明RBD的患病率在0.5%～2%之间，在60～99岁的人群中，RBD发病率可达5%～13%[2]。在50岁之前，男女患病率相当，随着年龄的增长，男性发病率逐渐上升[3,4]。RBD被认为是神经系统变性病早期的生物标记物，30%～50%帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者早伴有RBD，多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)中RBD的发病率可高达70%[5]，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)中RBD的发病率为 40%～75.5%。在发作性睡病患者中RBD发病率可达50%[6]。特发性RBD(idiopathic RBD,iRBD)在老年男性中更易出现，继发性RBD尤其是发作性睡病患者中，RBD更易出现在年轻人中[5]。IRBD的其他危险因素与PD相似，包括吸烟、缺血性心脏疾病、头部外伤史、农药暴露等[7]。此外，伴随焦虑或抑郁等精神疾病患者出现RBD的可能是普通人群的10倍，使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)等抗抑郁药的患者发生RBD的可能性是普通人群的5倍[8]。在遗传方面，编码葡萄糖神经酰胺酶(glucosylceramidase,GBA)、编码富含亮氨酸的重复丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2,LRRK2)和编码α-突触核蛋白的基因与iRBD相关[5,9,10]。

2 发病机制

在啮齿动物中，与REM睡眠产生相关的部位包括下丘脑外侧的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神经元、背侧旁巨细胞网状核和腹外侧导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal grey,vIPAG)。这些部位可使结节乳头核、蓝斑(locus coeruleus,LC)中单胺能神经元和中缝背侧的GABA神经元失活，从而诱导REM睡眠。在REM睡眠期间，蓝斑和背外侧下核(sublaterodorsal nucleus，SLD)可以诱导肌肉张力迟缓。刺激腹内侧髓质(ventromedial medulla,VMM)中的甘氨酸能和GABA能神经元，也可以导致运动神经元抑制和骨骼肌张力迟缓[2,11]。

在健康人中，蓝斑下核(subcoeruleus nucleus,SubCD)和VMM抑制运动神经元的激活；在RBD患者中，SubCD和VMM中的甘氨酸能和GABA能神经元的变性解除了对运动神经元的抑制，导致肌张力迟缓(REM sleep without atonia，RSWA)。

在突触核蛋白病中，尸检证据表明RBD患者REM睡眠相关脑干核团变性并出现路易小体。Braak研究表明，α-突触核蛋白病理改变从尾端到吻端逐渐进展，病变开始于延髓和脑桥，并最终上升到吻端结构，这些与RBD的RSWA相关[5]。在非突触核蛋白病中，病变影响脑桥被盖核或胆碱能系统导致RBD。此外，在额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化的患者中，RBD可能与脑干中REM睡眠相关通路的神经元变性有关[12,13]。此外，发作性睡病患者所缺乏的下丘脑分泌素也具有稳定和抑制REM睡眠的作用，下丘脑分泌素的异常也会导致RBD的发生[6]。

3 疾病转归

RBD与神经系统退行性病变密切相关，特别是PD、MSA和DLB[14]。RBD被认为是神经系统退行性变的首发症状，在诊断RBD后5 y、10 y和14 y出现这些疾病的风险估计分别为33%、76%和91%，比这些疾病的一般临床表现更早出现[15]。RBD与PD的关系十分密切，甚至可以作为PD 的有效预测指标。在一项iRBD长期随访研究中发现，38%的iRBD患者在随访4 y后发展为PD，继续经过16 y的随访，81%发展为PD[16]。在对iRBD 患者的另一项纵向研究中，45%的患者在平均随访5 y后发展为PD，经过7 y的补充随访，82%的发展为神经退行性疾病之一[16,17]。

RBD 与PD患者的某些非运动症状有关，包括嗅觉功能障碍、色觉障碍、认知异常、抑郁和白日嗜睡。Thomas等学者将RBD患者的临床表型与PD患者和健康对照组进行比较研究后，证实RBD患者出现运动、自主神经、情绪和认知损害。研究进一步指出，在每一个非运动特征中，RBD患者与早期PD患者一样受损，而在抑郁、焦虑测评中，RBD患者的得分比已确诊的PD患者更差，这可能解释了RBD患者的生活质量比早期PD患者的生活质量低的原因[18]。

RBD向PD 转换的不确定性加大了疾病进展的预测难度，RBD转换为PD通常需要数10 y以上的时间且灵敏度较低。当RBD 与非运动症状相结合时，转换风险会增加。相反，如果RBD 患者的非运动症状较少时则可能无法转换[19]。

4 肌电活动特点及机制

在PSG上RBD的肌电活动有紧张性和时相性两种，紧张性肌电活动是指在1帧REM睡眠中至少50%以上时间记录到下颌肌电波幅高于NREM睡眠最小波幅。时相性肌电活动是指在30 s为1帧的REM睡眠期，至少有5个3 s的小帧有突发的短暂肌肉活动，持续时间0.1～5.0 s，波幅至少为基础肌电波幅的4倍[1]。

RBD患者的时相性和紧张性肌电活动具有不同的神经机制。紧张性肌电活动依赖于SLD的REM-on神经元[20]。时相性肌电活动与皮质和脊髓运动神经元相关，并与延髓腹内侧区通路改变相联系[21]。

SLD中存在大量REM睡眠中紧张性放电的神经元，称为REM-on神经元。动物研究发现，REM-on有两种不同的投射类型，一种投射到丘脑板内核、下丘脑后核和基底前脑;另一种则投射至腹内侧髓质网状结构。基于这些结果，研究提出第一种REM-on神经元负责REM睡眠期间皮质的激活;而第二种REM-on神经元则在REM睡眠期间通过兴奋投射到延髓的GABA/甘氨酸能前运动神经元产生肌张力迟缓，SLD的REM-on神经元损伤，其谷氨酸能神经元下行投射至GABA/甘氨酸能前运动神经元通路受损，出现REM睡眠中紧张性肌电活动[22]。

研究发现在RBD时相性肌电活动期间，谷氨酸能前运动神经元时相性兴奋运动神经元，时相性谷氨酸能兴奋性突触后电位可以诱导运动神经元时相性刺激，进而发生肌肉抽搐[23]。此外，运动神经元可以通过运动皮质谷氨酸能细胞的直接和间接兴奋性投射，引起运动神经元时相性去极化，从而诱发自主运动。这一通路也是RBD患者睡眠期间肢体运动的原因，因为调节肢体运动的锥体束运动皮质神经元活动在REM睡眠期间与清醒期间一样兴奋。此外，研究表明，PD患者中RBD肢体运动速度更快，动作更加频繁，与清醒期间的震颤无关[24]。RBD患者在REM睡眠期间由运动皮质驱动运动，而不涉及基底神经节。一些RBD患者表现出时相性活动，但没有肌张力失迟缓，因此，这些患者的SLD谷氨酸能REM-on和延髓GABA/甘氨酸能神经元可能没有受损[22]。

5 治 疗

营造安全睡眠环境是RBD治疗的A级推荐[25]。患者及床伴应移除睡眠环境中的尖锐物品，增加护栏及软床垫防止患者受伤。

非药物治疗难以实施或患者药物治疗意愿强烈时，氯硝西泮可作为RBD治疗首选用药[25,26]。氯硝西泮作用于中枢神经系统的苯二氮卓类受体，加强GABA与GABAA受体的结合，增强GABA能神经元所介导的突触抑制，使神经元的兴奋性降低。氯硝西泮可显著减少RBD患者夜间动作和自伤行为的发生，建议剂量0.25～2.0 mg，睡前15 min服用。氯硝西泮治疗RBD期间常会出现一些副作用，常见的有日间过度镇静、阳痿、运动失调、意识模糊、记忆缺失等，但目前的研究缺乏此药成瘾性的客观证据。

目前关于氯硝西泮治疗对于RBD患者肌电活动的影响尚不明确。部分研究表明，氯硝西泮在REM 睡眠期间减少了时相性肌电活动，对紧张性肌电活动没有影响[27]。Raffaele 等学者研究了15例服用氯硝西泮和42例未服用氯硝西泮的RBD 患者，他们并未发现氯硝西泮对肌肉活动的影响作用[28]。其他研究发现，39例服用氯硝西泮治疗的iRBD 患者在经历23个月左右的随访后，尽管患者症状改善，但是在夜间PSG 监测中发现，患者总的肌电活动以及REM相关的紧张性肌电活动增加[29]。由于GABAA受体存在于所有类型的神经元上，很难确定其在RBD的准确作用靶点[22]。

夜间褪黑激素治疗在RBD治疗指南中为B级推荐[25,30]。褪黑素治疗从低剂量开始，持续5～7 d，最大剂量为12 mg/晚。相比氯硝西泮，褪黑素治疗几乎没有不良反应。对于合并认知障碍、帕金森综合征或未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，选择褪黑素治疗效果更佳[31]。

总之，RBD作为异态睡眠的一种类型，尽管发病率尚未明确，但其易对患者及其床伴造成困扰和伤害。RBD与神经退行性疾病之间的密切相关提示及早治疗的益处。此外，不同类型肌电活动的特点及其治疗上的差异，为今后临床诊治的个体化治疗提供了可能。随着研究的深入，针对RBD患者的精准治疗和干预会进一步减轻疾病的困扰。