类固醇激素治疗儿童分泌性中耳炎的临床研究进展

李熙星 陈雨濛 张光远 朱庆文 崔卫娜

河北医科大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科(石家庄050000)

分泌性中耳炎（OME）被定义为不伴有耳部急性感染症状和体征的中耳积液[1]。此病在儿童中非常普遍，而成年人中发病率相对低[2]，以至于被称作“儿童早期职业病”[3]，因为90%的儿童在达到学龄前至少发生过一次渗出性中耳炎，是儿童听力损失的主要原因[4]。其发病高峰年龄为1至2岁[5]，至少50%的儿童在1岁之前就会有OME的经历，到2岁时这一比例将上升到60%以上[6]。在英国，OME是儿童听力损失最常见的原因，多达80%的儿童在4岁之前受到OME的影响[7]，总体而言，OME的预后良好，超过50%的OME发作在3个月内自发消退，95%在1年内消退。然而，30-40%的儿童有复发性OME发作，5%的学龄前儿童（5岁以下）有持续性（＞3个月）的双侧听力损失与OME相关[8]。在美国，每年约有220万人次诊断为OME发作，花费40亿美元[9]。间接费用可能更高，因为大量OME患者因没有症状而未被发现，包括一些有听力障碍或学习能力问题的儿童。国内尚缺乏该病的详细的、大样本的流行病学调查。最近一次流行病学调查为2004年中国香港2-3岁、4-5岁及6-7岁儿童OME发病率为5.2%-30.7%，与西方文献报告没有显著性差异[10]。

OME儿童的主要症状是听力下降和耳闷，虽然有些病例可以自行痊愈，但由于没有急性炎症的症状，OME可能会被忽视一段时间。如果长期不治疗，患者将面临听力损失的风险，这将延迟语言的发展，干扰学习，以及造成鼓膜和中耳的病理变化，如粘连性中耳炎。手术干预，例如鼓膜通气管置入，有助于改善听力损失，但也可能导致置入后持续穿孔和鼓室硬化。因此，旨在管理OME儿童的质量改进工作具有重要和深远的意义。至今对分泌性中耳炎的最佳治疗方法仍存在争议，而有效的治疗药物或方法选择也很有限。OME属于炎性疾病，而类固醇激素具有强大的抗炎作用，可以有效的减少炎性渗出，但长期全身使用类固醇激素可导致骨质疏松等多种副作用，而目前倾向于局部应用激素的治疗方法，对于婴幼儿患者也应慎重[11]。目前国内外指南均建议OME患儿应严密观察3个月，且不推荐临床医生使用鼻喷激素或全身类固醇激素治疗OME。进一步的随机对照试验（RCTs）也没有得出支持使用类固醇激素的结论。然而，OME和变应性鼻炎或腺样体肥大之间的潜在关系一直是一个正在进行的研究课题，这两种情况都可能由类固醇激素控制，类固醇治疗OME作为一种实践模式仍然被一些临床医生接受，与反对使用类固醇治疗OME的指南建议相比，在临床实践中可能存在有意义的差距。以下对不同给药途径下使用类固醇激素治疗OME的临床疗效展开探讨。

1 口服类固醇激素治疗OME

口服类固醇已被用于减少咽鼓管和中耳的炎症因子。一些研究发现类固醇可以帮助改善胶耳，但之前的研究给出了不同的结果，而且质量不高。如果有效，短期口服类固醇治疗OME将会很有吸引力，因为这种治疗通常耐受性很好，可以避免更繁重和昂贵的干预措施，如通气管或助听器。近几年，几乎所有的研究都表明，与非类固醇治疗相比，类固醇激素（主要是强的松）有短期治疗效果[12]。它对OME的治疗机制包括抑制花生四烯酸和相关炎症介质、促使咽鼓管周围淋巴组织萎缩、增强咽鼓管黏膜表面活性物的分泌及降低中耳积液黏稠度[13]。

在对6项随机临床试验进行的Meta分析中，口服类固醇激素治疗7-14天（剂量范围为0.15-1.5mg/kg/天）的中耳积液清除率高于未口服类固醇激素的患儿[14]。一项比较12项研究和945例患者的综述显示，虽然这些研究显示口服类固醇在短期内对OME有一定改善，但长期OME临床症状没有改善，这些结果也被其他一些研究证实[15,16,17]。最近，英国开展了一项口服类固醇治疗儿童分泌性中耳炎的双盲随机对照试验，旨在确定短期口服类固醇（7天疗程）对有持续性OME症状和听力测试显示双侧听力损失的儿童在改善听力方面的临床效果和成本效益。共有389名儿童被随机分组，口服类固醇组和安慰剂组在5周时听力合格（定义为至少一侧耳在0.5 kHz-4 kHz的频率范围内平均听阈小于或等于20 dB HL）的比例分别达到39.9%和32.8%[18,19]，但这些差异在统计学上没有显著差异，尽管口服类固醇组在5周时听力合格的儿童比例较对照组增加了7%，但这一增幅维持在6个月和12个月[19]。没有任何亚组从口服类固醇中获得有意义的受益，而且经济分析表明，口服治疗类固醇的价格更高[17]。没有证据表明两组患者在不良反应或生活质量方面存在显著差异[19]。关于口服或外用类固醇治疗OME的Cochrane综述的最新更新发现，鼻内类固醇没有任何益处[14]。然而，该综述确定了口服类固醇联合抗生素对OME有显著疗效的证据，仅口服抗生素无效。继Cochrane综述后发表的一项非安慰剂对照试验发现，口服类固醇及口服类固醇联合鼻腔内类固醇在6周时相比，观察等待更有助于解决OME，但到3个月，这种优势就消失了[20]。纳入系统性回顾的研究往往受到短期随访、低功耗设计、描述不佳的纳入标准或纳入时没有听力评估、使用“耳朵”而不是“儿童”作为分析单位以及使用中间结果测量（如鼓室导抗测试结果，而不是改善听力）的限制，且没有发现对口服类固醇治疗OME的成本效益研究。因此，没有足够的证据推荐口服类固醇作为持续性OME的治疗方法。Cochrane综述中包括的研究没有报道类固醇的显著不良反应，然而，参与者的数量太少，不能排除这种可能性。多个短期口服类固醇治疗的安全性已经被评价，短疗程的口服类固醇，如泼尼松龙，即使在一年内多次使用，对骨代谢、骨密度、肾上腺功能、体重或身高没有持久的负面影响[21]。总的来说，指南不推荐类固醇治疗，因为它们的成本、可能的副作用及缺乏任何长期疗效[22]。

2 鼻内类固醇激素治疗OME

与口服糖皮质激素相比，鼻内糖皮质激素(intranasal corticosteroids，INSs)吸收有限，没有全身副作用，有更高的安全性，因此可以较长时间(3-12个月)用于鼻、鼻咽及咽鼓管局部抗炎治疗。2004年美国儿童OME临床操作指南提出，抗生素联合INSs可用于儿童OME手术前的短期治疗[23]。而2016年多学科OME临床实践指南得到多个专业组织的支持，这些组织建议不要使用鼻内类固醇治疗单独的OME[22]。一项在英国范围内开展的基层医疗研究是对任何健康状况下患有OME的儿童进行局部鼻内皮质类固醇治疗的最大双盲随机安慰剂对照试验，它比先前基层医疗中唯一对抗生素进行评估的随机对照试验要大，随访率很高。这项研究使用了一个客观的结果来评估在一个月内清除双侧积液的效果。结果外用鼻内类固醇组和安慰剂组的治愈率在一个月时分别为41%，45%；三个月时为58%，52%；9个月时为59%，51%[24]。最后得出结论为外用类固醇未必是OME的有效治疗方法。这项研究还表明，当在基层医疗中采用观察等待方案，近一半的OME儿童中，至少一侧中耳积液会在至少一个月的时间内自发地清除，从而大大降低其出现功能障碍的风险。Hussein A等[25]将290名患有双侧OME的儿童分为3组（A组口服类固醇联合鼻内给予类固醇治疗，B组仅口服类固醇治疗，C组观察等待）来评估类固醇激素对OME的疗效，结果A组和B组OME的完全消退率在6周时高于C组。然而，A组和B组之间没有发现显著差异。因此，口服类固醇可导致OME在6周时早期消退，在短期口服后类固醇后加用鼻内类固醇对治疗无任何益处。

虽然指南中抗过敏治疗不作为OME的常规推荐治疗方法[23]，但基于大量的临床研究及动物实验表明OME可能与变态反应性炎症有关。OME和变应性鼻炎或腺样体肥大之间的潜在关系一直是目前的研究热点，这两种情况都可能由鼻腔类固醇控制，至少在短期内，鼻内类固醇激素可作为治疗OME的另一选择。尽管有这个表面上的理由，但随机对照试验和系统综述的可靠数据显示，鼻腔类固醇给药对OME相关症状的缓解没有影响，腺样体肥大的亚组除外。

2.1 OME合并腺样体肥大

儿童OME的发病机制尚未完全阐明，其中儿童OME与腺样体肥大有密切关系，腺样体肥大引起OME的可能机制有：①机械阻塞：即肥大的腺样体直接压迫了咽鼓管咽口，导致咽鼓管引流不畅，引起中耳内渗出；②腺样体作为致病菌的贮存池，导致局部炎症反应；③局部免疫异常。

一项随机性前瞻试验中，122例腺样体肥大伴或不伴的OME患儿（3-15岁）入选治疗组和对照组，研究组（67例中34例患有OME）接受糠酸莫米松鼻喷雾剂100微克/天，对照组（55例中29例患有OME）观察等待6周。治疗组OME治愈率明显高于安慰剂对照组(42.2%：14.5%，P＜0.001)，治疗组腺样体也显著缩小(P＜0.001)与后鼻孔比率有显著改善，但在对照组的患儿中没有改善。对这些患儿进行1年的随访证明鼻内类固醇激素有持久的疗效[26]。国内也有类似的研究[27]。印度一项双盲随机安慰剂对照试验在2014年发表，同样研究使用莫米松鼻喷剂治疗腺样体肥大的OME患儿并研究其生活质量变化，研究组（30例中28例）OME的消退率明显高于对照组（32例中16例），且研究组听力和症状有显著改善。该研究消除了以往研究中可能影响结果的腺样体肥大的混杂偏倚，得出结论为莫米松鼻腔喷雾似乎对腺样体肥大患者的OME治疗有效[28]。

2.2 OME合并变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）

大多数流行病学资料表明AR和OME之间存在关联，特应性体质常被认为是中耳积液的危险因素[29-31]。然而，现有的证据因可能的转诊偏倚和缺乏前瞻性对照试验而受损。此外，目前尚不清楚AR是否真的有促于OME的发生、发展，或鼻功能障碍是否会加重OME。尽管已经证明，鼻部炎症可导致咽鼓管长期阻塞[32,33]，并且患有OME的特应性儿童的炎症在鼻咽部和中耳具有相似的过敏反应，但仍需要更多的研究来加强对鼻和中耳之间病理生理相互作用的理解[29]。

2013年的一项临床研究表明，单纯变应性鼻炎伴OME儿童的发病率（33.8%）高于不伴OME儿童的发病率（16%），两者具有显著性差异。进一步发现，浆液性中耳积液的OME儿童伴变应性鼻炎和哮喘的发病率高于黏液性中耳积液的儿童[34]。在O＇Connor等发现在变应性鼻炎患者中，鼻过敏原免疫反应可引起中耳负压，推测免疫反应和物理因素共同参与OME的发病机制[35]。在过敏高发季节，60%存在季节性AR儿童的咽鼓管功能障碍加重，并且与AR症状严重程度有关，但是，不一定会导致OME的加重[36]。对OME患儿的鼻内组胺免疫试验表明，伴AR的OME患儿咽鼓管功能障碍程度更重[37]。国内也有研究表明，变应性鼻炎为儿童OME的主要危险因素[38]。

关于AR的控制对合并OME患者的潜在好处，现有的数据有限且相互矛盾。一项关于使用鼻内倍氯米松(100 mg/d)治疗的开放性研究显示，患有OME和AR的儿童总体健康状况有所改善，并在一定程度上减少了鼓膜置管的需要[39]。但Williamson等[24]开展的一项双盲随机安慰剂对照试验显示INSs对OME无效，说明即使有变应性因素存在，单纯解决鼻腔问题并不能有效缓解OME症状，这可能与药物未作用于中耳黏膜有关。同样，Tracy等[40]在根据变应原皮肤试验状态分析鼻内倍氯米松治疗OME的研究结果中没有显示出任何差异。一些研究者认为，可能需要更高剂量的类固醇来提高对特应性OME患儿的疗效[41]。

总之，由于治疗效果的证据不足，且变态反应与OME之间缺乏明显的因果关系，鼻内类固醇激素适用的剂量、人群仍需进一步明确。变态反应性疾病成为OME的危险因素的机制以及对复发性OME抗过敏治疗是否有效仍需更深入研究[42]。

3 鼓室内注射类固醇激素治疗OME

作为另一种局部给药途径，不同于鼻内类固醇激素治疗，鼓室注射给药在非全麻情况下很难在取得年龄较小儿童的配合，此类的研究相对较少。国内最近的一项研究旨在明确不同糖皮质激素给药途径（鼓室注射和口服）对儿童分泌性中耳炎治疗效果及免疫功能的影响。采用鼓室内注射地塞米松,简述为:首先抽除鼓室内积液,在鼓室内注射地塞米松5 mg(5 mg/ml,1次/3 d),注药后将患儿头部偏向对侧45°，并维持半小时左右。对照组口服地塞米松，0.25 mg/kg,每日1次。两组患儿于治疗1周后评估疗效。结果鼓室给药组患儿听力改善及治愈率显著优于口服药物组。并且对患儿进行了为期1年的随访，结果发现鼓室给药组患儿治疗后1年累积复发率显著低于口服药物组[43]。目前最新更新的美国OME临床实践指南及日本儿童OME的诊断和治疗指南中均明确指出指南不适用于年龄低2个月或大于12岁的患者[22,44]，对12岁以上儿童和成人OME治疗的大规模前瞻性研究却很少。一项单盲、随机、平行对照的前瞻性研究，通过鼓室内注射布地奈德（BUD）治疗评估年龄超过12岁的儿童及成人OME患者的纵向疗效和主观症状改善程度。90例患者（112耳）被随机分为BUD、地塞米松（DEX）和氯化钠（NS）组，分别每周一次接受鼓室内注射BUD（0.5mg/1ml）、DEX（2mg/1ml）和0.9%NS溶液（1ml）。结果与NS相比，BUD和DEX在主观症状和生活质量方面均有改善；在改善耳塞症状方面，BUD优于DEX和NS；治疗期间和治疗后，未发现严重并发症或后遗症[45]。因此，鼓室内注射类固醇激素对于OME患者在提高远期疗效方面具有优势，是安全有效的干预措施。与口服或鼻内类固醇相比，鼓室给药使得病灶部位药物浓度更高，药物可直接作用于局部受损的中耳内黏膜组织，发挥抗炎、免疫调节等治疗作用[45，46]，并可预防全身性副作用[47]，除了常见的疼痛和眩晕风险外，鼓室注射没有严重的不良反应[48]。虽然上述研究取得了一定发现，但由于纳入样本量有限，且为单中心研究，所得结果仍然需要进一步扩大样本量以验证。

4 结论

尽管有多个积极的报告支持类固醇激素有助于调节OME，但目前的研究并没有足够的临床证据表明类固醇是一种长期有效的治疗OME的方法。在美国耳鼻咽喉-头颈外科基金学会、美国儿科学会和美国家庭医生学会2004年共同制定的分泌性中耳炎（OME）诊疗指南及2016年对该指南的更新中，基于随机对照试验的系统评价和显著效益优势，对皮质类固醇的常规治疗提出了否定的建议，皮质类固醇对儿童OME的治疗有短期而非长期疗效，不推荐使用，因为风险大于益处。出于安全考虑，许多医生可能使用鼻内皮质类固醇而不是口服类固醇，尽管如此，在对受影响的儿童群体进行积极监测时，需要进行更多的研究来确定其临床有效性。对腺样体肥大的儿童而言，经鼻使用类固醇激素可能有短期效果，但效果并不显著。局部类固醇激素对合并变应性鼻炎的OME患者可能有一定效果，可治疗变应性鼻炎这一导致OME的病因。

总之，必须强调的是，指南中不推荐临床医生使用类固醇激素治疗OME的建议并不是在个别临床情况下实施医疗内容的法律依据。相反，观察和治疗OME时要结合周围器官的相关炎症病变。换句话说，对儿童OME的临床管理，包括随访，不仅要处理与OME直接相关的中耳积液、鼓膜病变等情况，还要考虑患者的整体临床状态，治疗周围器官的任何病变。