间断吸食一氧化二氮3年成瘾1例

张薇，冯涛

（北京昌平华佑医院，北京 102200）

1 病例摘要

患者张某，女，20岁，北京人，未婚，在读大学生。“间断吸食一氧化二氮3年余”于2019-06-15 19：31由母亲陪同第一次步行入北京昌平华佑医院。

3年前因好奇在朋友的引诱下开始少量吸食一氧化二氮，初始吸食后有欣快感和陶醉感，在断续吸食约2周后，停止吸食一氧化二氮即出现心情烦躁等表现，再次吸食时上述不适症状即刻缓解。为追求欣快感及缓解停止吸食时的不适症状，患者逐渐加大吸食剂量，早期每日使用1～2瓶，最大量每日吸食6瓶，使用不规律，3个月后操守2年余。近2个月家属与患者视频时感觉情绪、表情不对，未引起重视；患者在美国上学，同学感觉患者近期精神不太正常，打电话告知患者家属，2019年6月15日回到中国；现患者症状有：自吸食一氧化二氮以来，患者变得易发脾气，遇事不耐烦，兴趣减退，无法正常学习，反应迟钝，目光呆滞，幻觉妄想，走路不稳，无自知力。患者承认近期一直在吸食一氧化二氮，因患者神志不清对病情阐述较少。为求诊治今日家属携患者前来我院。门诊以“一氧化二氮依赖综合征”诊断收住入院。否认有自伤、自杀等念头；具体用量不详。发病以来，食欲欠佳，睡眠尚可，间断便秘，小便正常，体重无明显变化。 既往体健，否认药物及食物过敏史；否认结核、肝炎、伤寒等传染病史；否认重大躯体疾病史；否认中毒、外伤及输血史，预防接种史不详。足月顺产，自幼由养父母抚养，母孕期及自幼生长发育与同龄人无异，适龄入学，学习成绩一般，平素人际关系一般。吸烟2年，每日3～5支，承认存在少量社交性饮酒，饮酒史3年余。病前性格：外向，开朗。否认父母两系三代内其他成员存在精神疾病、性格怪异、药物滥用及癫痫等病史，否认父母近亲婚配，否认其他家族遗传病。

体格检查：体温：36.0℃ 脉搏：84次/min 呼吸：18次/min 血压：110/70mmHg神志清，精神差，营养中等，呆滞面容，蹒跚走入病房，查体配合，全身皮肤黏膜无皮疹、黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。头颅大小正常无畸形，咽部无充血，扁桃体不肿大，颈软，气管居中，甲状腺不肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，质软，全腹无压痛和反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音减弱，脊柱生理弯曲存在，双上肢活动自如无畸形，双下肢肌张力增高，肌力Ⅳ级。肛门及外生殖器未查，生理反射存在，病理反射未引出。精神检查：神志清，衣着整，洁，接触交谈被动，检查合作，引出幻觉、妄想等精神症状，问话回答不清，思维混乱，反应迟钝，目光呆滞，入院时疲倦面容，思维迟缓，患者承认对吸食一氧化二氮存在渴求，并对吸食一氧化二氮的开始、结束及剂量难以控制，停止吸食后存在心情烦躁等不适，注意力欠集中，记忆力差，自知力不存在，患者否认自己有病，认为自己身体健康，不需要治疗，自己吸食一氧化二氮只是“玩玩”，患者情绪急躁，对周围环境反应迟钝，兴趣减退，生活以吸食一氧化二氮为中心，未见冲动怪异及自伤自杀行为。

实验室检查：生化检测：钾离子3.21mmol/L↓，谷草/谷丙1.9↑。血常规：白细胞2.36×109/L↓中性粒细胞比例15.1%↓淋巴细胞比例78.9%↑嗜酸性粒细胞比例0.3%↓中性粒细胞绝对值0.36×109/L↓嗜酸性粒细胞绝对值0.01×109/L↓异常淋巴细胞比例2.4%↑红细胞2.57×1012/L↓血红蛋白78g/L↓血细胞比容23.1%↓红细胞分布宽度变异系数19.9%↑红细胞分布宽度标准差63.8fL↑血小板82×109/L↓血小板压积0.090%↓大血小板绝对值29×109/L↓。

核磁共振印象：1.腰椎轻度骨质增生，L4～5椎间盘向后突出、两侧椎间孔受压变窄，腰骶部皮下脂肪层内渗出改变。2.双侧髋骨、髋关节、股骨头MRI平扫未见明显异常。3.颅脑实质MRI平扫未见明显异常，双侧筛窦轻度炎性改变、双侧下鼻甲肥大。

6.26 复查血常规：红细胞3.45×1012/L↓血红蛋白103g/L↓红细胞分布宽度标准差70.0fL↑血小板469×109/L↑血小板压积0.430%↑大血小板绝对值93×109/L↑。

7.10复查血常规：红细胞3.48×1012/L↓血红蛋白102g/L↓血细胞比容32.2% 红细胞分布宽度变异系数18.1%↑红细胞分布宽度标准差59.9fL↑。

心理测评：入院时患者汉密尔顿焦虑评估结果为标准分13分，提示可能有焦虑症状。汉密尔顿抑郁评估结果为标准分21分，提示轻度抑郁症状。简明精神病量表评估结果提示存在精神病症状。艾森克人格测验：P分精神质，属于不稳定的情绪反应，表现为：独自待着，对外面的事情没有兴趣，心理感受其他人对自己不好，有一些不好的想法。喜欢做一些其他人不常做的事情，即使有危险，你也不害怕。自杀风险评估量表为0分，处于低自杀风险。

入院1个月汉密尔顿焦虑评估结果为标准分10分，提示无焦虑症状。汉密尔顿抑郁评估结果为标准分18分，提示无抑郁症状。简明精神病量表评估结果提示存在精神病症状。艾森克人格测验：P分精神质，属于不稳定的情绪反应，表现为：独自待着，对外面的事情没有兴趣，心理感受其他人对自己不好，有一些不好的想法。喜欢做一些其他人不常做的事情，即使有危行，也不害怕。自杀风险评估量表为0分，处于低自杀风险。

入院诊断：一氧化二氮依赖综合征。入院治疗：① 完善相关检查及心理测量；② 给予本院脱毒中药冰康1号口服；③ 阿立哌唑片5～10mg口服1次/晚以抗精神治疗，维生素B12注射液 0.5mg肌内注射、维生素B1片20mg口服2次/d以营养神经，叶酸片10mg口服2次/d，富马酸亚铁片0.4g口服3次/d以改善贫血；④ 静脉给予能量支持及神经节苷脂营养神经；⑤ 物理治疗：颅磁、穴位推拿、功能锻炼等以促进病情康复；⑥认知，动机，家庭心理治疗。

患者入院前第1周完善相关检查，药物方案确定。引出言语性幻听、物理影响妄想精神症状，问话回答不清，思维混乱，反应迟钝，目光呆滞，入院时疲倦面容，思维迟缓，双下肢肌无力，走路时喜欢手扶墙壁辅助，不能走直线。治疗第2～3周，病情逐步好转，幻觉、妄想及思维形式有所改善。治疗第4～5周，患者病情逐步好转，睡眠好，饮食好，表现安静，交谈接触较入院时明显好转，双下肢肌力有所恢复，平路可自行行走，可行走直线。治疗第5～6周，意识清晰，精神可，饮食可，睡眠可，问话可答，答话切题，注意力集中，关系妄想、夸大妄想未引出，无幻听、幻视等精神症状，治疗护理尚合作，查体：生命体征平稳，心、肺、腹未见异常，自知力完整，知道自己吸食笑气有害，危害身体，需要服药坚持治疗；停阿立哌唑片口服 继续观察病情。患者双下肢无力上下楼梯困难；治疗第6～7周，患者生命体征平稳，神志清，精神可，自知力完整，精神症状未引出，下肢无力明显好转，双足不能上曲和左右摆动；第42日给予办理出院，并交代出院注意事项。

心理治疗：患者入院时，精神状态一般，精神症状明显。与人接触时十分紧张，易受惊吓，谈话时注意力不集中。心理治疗前期以建立关系、认知治疗为主。收集患者现病史、个人成长史、既往史等。心理教育为主。患者注意力难以集中，利用舒尔特方格训练来培养患者注意力的集中、分配、控制能力。经过一阶段的治疗后，患者舒尔特方格训练成绩逐渐提升，注意力提高。患者自知力逐渐恢复针对患者治疗依从性差、自知力部分缺失，对其进行心理卫生教育及毒品危害宣教，科普笑气的相关知识。心理治疗后期以动机和家庭治疗为主。出院2、4、6和8周回访患者家长未复吸一氧化二氮。患者积极面对目前状况。

2 讨论

2.1 一氧化二氮概况

一氧化二氮（N2O），俗称笑气，是一种无色、不可燃、微甜的气体。吸入后会产生欣快感、迷幻感觉及麻醉效果，临床常用于产科及口腔手术的术中麻醉。长期吸入可导致神经功能损伤，中日友好医院收治了我国第一例一氧化二氮滥用导致维生素B12缺乏性脊髓病瘫痪的患者[1]。近日，网络出现多篇关于我国留学生在国外滥用一氧化二氮导致严重后果的报道。国外对一氧化二氮滥用的相关研究较多，国内在该领域也有相关个案报道。

一氧化二氮被当作麻醉剂使用已有很久的历史，近几十年来，由于其确切的抑菌，无色带甜味等性质，笑气也作为混合剂和发泡剂应用于食品行业。笑气作为娱乐性物质使用更可追溯到19世纪，当时主要提供给绅士开派对娱乐消遣[2]。随着笑气所致神经系统损害的病例报道越来越多，笑气滥用问题也得到更的重视。2016年世界毒品调查报告显示笑气已经成为全球第七大流行药物，且流行趋势越发严重[3]。检索未发现我国的笑气使用流行病学调查研究，时有新闻等刊物报道。笑气滥用主要在娱乐场所里，通过吹打笑气至气球内进行吸食这种吸食方式占所有吸食方式的80.6%[4]。而食品级的笑气罐（8g/支），俗称“奶油气弹”，是主要的笑气娱乐性使用来源之一。目前国内外大多缺乏有效的管制措施将医疗、汽车和工业等合理应用与娱乐性吸食区分开。笑气购买程序简易且价格较低。这可能是流行的重要原因之一。使用人群年龄平均为24.3岁[4]，提示在学校及及公众科普中除需要开展已被明确列为非法毒品物质的宣传教育外，对于具有危害性的娱乐性物质，也需要加强青少年宣传教育工作

笑气滥用后可产生一系列症状。其中，精神心理症状方面，人格改变、情感障碍（焦虑、抑郁、躁狂）、冲动攻击性行为、幻觉和妄想等精神病性症状都曾有文献提及[5]。神经症状包括中枢神经损害和周围神经损害症状，主要是肌力下降、麻木、深感觉减退、共济失调、视神经损害和深反射亢进等[6-7]。此外，还可能导致心肌梗死、肺栓塞和巨细胞贫血等。一项系统综述研究提示已经存在多例由于采用面罩或塑料袋等封闭式吸食方式致死的病例报道[7]。但上述症状既可以单独也可以同时出现。笑气致病机制并不完全清楚，研究发现主要是由于笑气对维生素B12代谢过程的干扰。正常情况下，维生素B12的体内形式参与甲基四氢叶酸向四氢叶酸的转变过程，也是同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸的重要辅酶因子[6]。这两个过程与体内DNA形成和髓鞘的修复和形成密切相关。笑气通过不可逆性地氧化维生素B12，使得体内维生素B12失活，进而造成神经髓鞘脱失、巨幼红细胞贫血等。此外，由此所致的同型半胱氨酸堆积与血管内皮损伤和血栓形成密切相关[8]。也有研究指出精神症状的产生可能还与笑气具有NMDA受体非竞争性拮抗作用[5]。笑气还能激活突触前膜的一氧化氮合酶，增加的一氧化氮与氧自由基反应生成具有神经毒性的过氧亚硝基[9]。

2.2 本病例特点

本例患者同时出现明显的神经损伤症状和精神障碍，引出幻觉、妄想等精神症状，问话回答不清，思维混乱，反应迟钝，目光呆滞，入院时疲倦面容，可引出思维形式方面障碍。神经症状表现为肌力显著减退。

该病例中，最为迫切需要治疗的是患者的精神症状和躯体症状。治疗方案上给予叶酸和B族维生素补充，铁剂纠正贫血，抗精神病药物治疗，营养神经支持治疗，心理治疗等。同时立即停止接触笑气。一周3次的运动康复治疗有助于恢复运动功能并避免卧床过久肌肉萎缩的风险。至治疗42天时，患者除下肢远端肌力恢复差外，其他均有较好改善，行走能走直线，不需要辅助，双下肢肌力病理征阴性。对于不同患者，尤其需要注意个体化治疗策略。尽管包括本病例在内的大多数病例报道支持了大剂量维生素B12补充的有效性，也有部分病例表明单用维生素B12治疗可能不能改善甚至加重病情。MORRIS等人报道的一例病例在纠正维生素B12水平后再次出现了下运动神经元损害症状，提示存在笑气存在其他不容忽视的致病机制[10]。Lin等人报道一例病例提示对于单纯给予维生素B12补充治疗效果差的患者，予血浆置换后再采用维生素B12补充方案后患者肢体功能恢复快[11]。除外短期内对精神症状和神经症状的治疗康复外，对于具有依赖性特点的物质，还需要考虑采用成瘾综合干预措施，包括医学生理、心理行为和社会环境三个方面。本例患者既往吸食依赖性物质，“心瘾”较强，治疗动机不足，强化对一样化二氮的认知，戒除动机以减少复吸可能，优化回归社会后的综合结局。

2.3 该病例提示

① 对于存在精神症状，以及明确神经损害症状体征的患者，应考虑接触毒性物质如笑气的可能性；② 笑气主要影响了体内维生素B12代谢，故治疗上应予足量维生素B12和叶酸治疗，同时实行综合的诊疗方案；③ 治疗上除了注重短期神经精神症状的改善以外，还应考虑使用依赖性物质治疗综合策略包括心理治疗和康复治疗，最优化患者远期治疗结局。