胰腺癌的综合治疗研究进展

余 奎，张静喆，梁晓强，邱运华，周细秋

胰腺癌的侵袭性很强，容易并发局部神经和血管侵犯，而且癌症早期即可有远处转移，且对常规的治疗手段如化疗、放疗、分子靶向治疗等容易产生耐药性，因此其预后极差，平均5 年生存率小于7%[1]。2018年，全球36个国家新发胰腺癌病例458918 人，占新发癌症人数的2.5%，死亡病例43242 人，占癌症死亡人数的4.5%[2]；目前位列发达国家癌症死亡原因的前列[2-3]。近年来，随着免疫治疗、分子靶向治疗的研究不断深入，胰腺癌治疗手段丰富了很多。本文就近年来胰腺癌综合治疗方面的现状及进展作一综述。

1 外科治疗

目前手术仍是治愈胰腺癌的唯一机会[4]，术后的中位生存时间约为20.1 个月至28 个月[5]，但是只有10%～20%的患者有机会接受手术治疗[4]。对于局部进展期的可切除的胰腺癌，行手术切除比单独行放疗或化疗治疗的预后要好[4]。与手术预后相关的因素主要包括淋巴结转移[6]、淋巴血管和神经侵犯、肿瘤大小、术前CA199 水平等[7-8]。

研究表明胰腺癌行R0 切除的中位生存时间为41.2 个月，而R1 切除患者的中位生存时间仅为16.8 个月[9]，R0手术切除的生存时间明显高于R1 切除[10]。行R0 切除的前提是判断肿瘤能否切除，近年来，美国MD Anderson 癌症中心系统地提出胰腺癌外科治疗的前提是判断肿瘤的可切除性[11]，具体表现为三个方面，一是解剖学上是否可切除，即没有明显的并发症，影像学上未见明显的胰腺周围组织侵犯；二是生物学角度是否可切除，如存在可疑的肝转移灶、血清CA19-9 ≥1000μ/mL、区域淋巴结活检阳性等情况；三是无基础疾病禁忌，如年龄≥80 岁，或具有严重的并发症，美国东部肿瘤协作组评分（ECOG）≥2 等[12]。

在手术方式上，传统的剖腹手术以提高R0 切除率为努力方向。在手术入路方面，“动脉优先”策略强调先行探查肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干及肝动脉等，一方面可以明确R0 切除的可能性，还可以发现变异的肝动脉，避免术中误损伤[13]，该策略较传统的手术切除方式具有一定的优势。切除范围方面，近年来有专家借用全直肠系膜切除术的概念，提出了“全胰腺系膜切除”的理念，回顾性的研究结果显示，全胰腺系膜切除术对提高R0 切除率有一定的意义[14]。微创手术方面，胰腺体尾部癌的腹腔镜手术（Laparoscopic distal pancreatectomy，LDP）相对比较成熟，LDP 与传统剖腹手术相比较，患者的生存时间无明显差异，手术切缘阳性率相对较低[15]，但是缺乏随机对照试验研究。近期国外的一项meta 分析表明[16]，腹腔镜胰十二指肠切除术（Laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）与剖腹胰十二指肠切除术（Open pancreaticoduodenectomy，OPD）相比，LPD 的手术出血量要比OPD 少，但手术时间相对要长，两组在术后90 天的并发症、术后胰瘘、胆汁瘘、术后出血及再手术率方面并无统计学差异；关于LPD与OPD 手术时间长短的问题，可能与术者的熟练程度及手术方式有关，因此并不影响LPD 逐渐走向主流的趋势。

2 靶向治疗

目前以吉西他滨为基础的方案是晚期胰腺癌的一线化疗方案，FOLFIRINOX 方案（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）是替代吉西他滨的一线方案[17]，但是这些方案对晚期胰腺癌的疗效均十分有限。而分子靶向治疗药物的发展，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。

表皮生长因子受体（EGFR）是一类跨膜糖蛋白酪氨酸激酶，在肿瘤细胞增殖、转移、凋亡和血管生成方面均发挥着重要作用，30%～89%的胰腺癌组织中存在着EGFR基因的过表达[18]。目前抗EGFR 的靶向药物主要有两类，一类是作用于细胞外区的单克隆抗体，如西妥昔单抗、尼妥珠单抗，研究表明，西妥昔单抗联合吉西他滨的方案并不能改善胰腺癌患者的无病生存时间（DFS）和总生存时间（OS）[19]；而尼妥珠单抗联合吉西他滨的方案治疗晚期胰腺癌的疗效得到了提高[20]，但是目前仍缺乏大样本的研究支持。另一类是作用于细胞内区，干扰三磷酸腺苷（ATP）的结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化，如厄洛替尼和拉帕替尼；研究表明，厄洛替尼联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌，EGFR 基因有突变较之无突变的患者有更好的疗效[21]；而拉帕替尼联合吉西他滨的方案仅在转移性胰腺癌治疗中有研究，且其中的一项Ⅱ期临床研究因为无效而被迫终止[22]。

血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤的生长和侵袭过程中扮演着重要的作用，针对VEGF 的单克隆抗体有很多，其中以贝伐珠单抗和阿帕替尼应用较多。贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的一项Ⅲ期临床试验数据提示：其不良反应增加的同时，临床疗效并未提高[23]；阿帕替尼在胰腺癌治疗方面的研究比较缺乏。

胰岛素样生长因子（IGF）与多种肿瘤的发生均存在一定的相关性，IGF-1R 在胰腺癌中的表达水平明显升高。一项Ⅱ期临床试验表明，抗IGF-1R MAb 联合尼妥珠单抗治疗转移性胰腺癌，在IGF-1、IGF-2 及IGFBP-3 高表达的患者中，其中位生存时间（MST）显著延长[24]，但是这方面的研究仍然较少。

3 免疫治疗

因为胰腺癌化疗及靶向治疗的疗效均不理想，研究者们一直在探索新的治疗方案。近几年，免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗治疗等免疫治疗手段成为研究的热点[25]。

免疫检查点抑制剂可以抑制肿瘤细胞的免疫检查点活性，从而激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫活性来消灭肿瘤细胞。目前关于免疫检查点的研究主要集中于细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）[26]。CTLA-4 又称CD152，是CD28家族的一员，通过诱导CD8+、CD4+T 细胞的表达，参与早期阶段的调节性T 淋巴细胞（Tregs）激活。最新研究表明[27]，胰腺癌早期阶段，胰腺癌组织中表达CTLA-4的Tregs 较多，但是在胰腺癌进展阶段，表达CTLA-4的Tregs 则主要局限于肿瘤周围的淋巴结中；Tregs 通过CTLA-4/CD80 机制调节CD4+T 细胞而不是调节CD8+T细胞。一项针对晚期胰腺癌患者的临床研究表明[28]，依普利单抗（CTLA-4 抗体）联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子肿瘤细胞疫苗（GVAX）比单独使用依普利单抗可以获得更长的生存时间。PD-1 也是CD28 家族的一员，主要是负向调节活化后的T 细胞功能。

肿瘤疫苗也是近年来研究的一个热点，目前针对胰腺癌的疫苗种类很多，主要有全肿瘤疫苗（Algenpantucel-L、GVAX 等）、肽和蛋白质类疫苗（如K-ras 突变疫苗、端粒酶多肽疫苗GV1001）、树突状细胞（DC）疫苗、含有微生物的疫苗等[29]。其中，Algenpantucel-L 疫苗是利用胰腺癌细胞经工程改造以表达αGal 达到免疫效果[30]，在NLG0205 的Ⅱ期研究中，69 名患者的生存数据显示3 年OS 率为39%，IMPRESS 研究比较了吉西他滨加放化疗（用或没有用Algenpantucel-L）的疗效，Ⅲ期研究的中期分析结果提示OS 为28.5 个月[30]。GVAX 是利用胰腺癌细胞经基因修饰后表达GM-CSF 来引起免疫系统响应[31]，在最新的NCT02004262 研究2b 期的数据报告中，环磷酰胺（CY）/GVAX 与CRS-207 的组合对存活率的影响并没有超过化疗[32]。在肽和蛋白质类疫苗中，以K-ras 突变疫苗效果相对较理想，如GI-4000（表达突变人ras 蛋白的灭活的重组酿酒酵母疫苗）治疗的患者中位OS 比单独使用吉西他滨长19 个月[33]。

4 中医药治疗

胰腺癌依据临床症状，可归属于中医“癥瘕”、“积聚”等范畴，中医对胰腺癌的病机认识主要分为两大类，一部分专家认为其以脾虚为主[34]；另一部分则认为其以邪实为主[35]。各医家对胰腺癌的辨证分型莫衷一是，用药也无法统一[36]。但总的来说，中医治疗胰腺癌主要集中在减轻手术应激，减少放化疗毒副反应，提高患者免疫力，防复发转移，改善患者生存质量等方面[36]。

中药单体研究方面，大黄素、薏苡仁油、鸦胆子素、蟾毒灵、木犀草素、苦参碱、熊果酸、雷公藤甲素、冬凌草素、姜黄素、蝙蝠葛酚性碱、白藜芦醇、和厚朴酚[37]、龙葵碱[38]等均具有抑制胰腺癌细胞增殖的作用。

中药方剂研究方面，周氏调脾抑胰方在改善胰腺癌患者生活质量方面有一定的优势，对患者生存期并无影响[39]；顾氏报道健脾中药可以抑制胰腺癌裸鼠皮下移植瘤的生长[40]；刘氏清胰化积方可以抑制癌症相关成纤维细胞的激活，从而减轻胰腺癌的侵袭[41]，以此方为主的中西医结合方案治疗晚期胰腺癌，3 年的生存率达14.5%，明显高于单纯化疗组[35]；沈氏扶正通利方可以延长胰腺癌无法手术者的生存时间，降低患者死亡风险[42]。

中药注射剂研究方面，自中药鸦胆子分离出的一种苦木素可以调控E-cadherin 的表达，从而作用于上皮-间充质表达（EMT）通路，对胰腺癌细胞株具有较强的细胞毒作用；苦木素的抗胰腺癌效果与吉西他滨、5-FU 等一线化疗药相当，当苦木素与吉西他滨或5-FU 联合使用时具有协同抗肿瘤增殖作用，使胰腺癌细胞PANC-1 的细胞周期阻滞于G2/M 期，并使PANC-1 细胞凋亡加重，其作用机理可能是刺激上皮-间充质转化过程中的关键[43]。

姜科植物温郁金的提取物榄香烯脂质体可使PANC-1细胞和BxPC-3 细胞阻滞在S 期，增加p53 表达、降低Bcl-2 的表达，高剂量的榄香烯可使裸鼠皮下移植瘤的体积明显缩小[44]。

中药薏苡仁的提取物康莱特在美国开展的Ⅱ期临床试验结果表明，康莱特联合吉西他滨较单用吉西他滨可显著延长胰腺癌患者的无进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS），该研究结果被2019 年我国的CSCO 指南收录[45]；近期发表的一篇meta 分析表明，康莱特联合放化疗治疗胰腺癌比单纯放化疗效果更显著，可有效改善患者的生活质量，减轻放化疗的不良反应[46]。

让人欣慰的是，在国外已经有较高质量的中医药治疗胰腺癌的临床研究发表，但此类研究依旧是凤毛麟角。鉴于胰腺癌目前仍无特别有效的治疗方案，相信在未来一段时间内，中医药与手术、化疗、放疗、免疫疗法、靶向治疗相联合的综合治疗仍较普遍。