神经影像学对缺血性脑血管病复发风险评估的研究进展

王平平，谢雁鸣，罗玉敏，高 利

脑血管病具有高发病率、高病死率、高致残率、高复发率的显著特点，我国脑血管病发生率居世界首位，多数病人为缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)[1-2]，神经影像学检查对ICVD的早期诊断、病情评价和预后监测发挥着重要作用。复发是ICVD病人再次入院、残疾、死亡率增加的主要原因，在人口基数巨大的我国形势尤为严峻。ICVD复发风险评估是避免复发和死亡的重要依据，研究表明神经影像某些征象可以预测ICVD复发，现将其在这一领域的研究进展综述如下。

1 ICVD的流行病学

我国是脑血管病高发国家，2017年Circulation杂志上发表了一项由NESS-China(National Epidemiological Survey of Stroke in China)牵头研究的中国脑卒中流行病学调查，纳入31个省480 687人，结果显示，我国卒中的患病率为1 114.8/10万，全国患病人数1 494万人，年死亡率为114.8/10万，死亡人数为154万人，年复发率高达17.7%[3]。2019年王拥军团队[4]再度梳理了我国脑血管病流行病学数据，显示中国卒中人数持续、逐步增加与人口老龄化速度加快相关，老年已成为脑卒中复发率增加的主要原因之一，门诊脑卒中病人约40%是二次以上复发。因此，做好ICVD复发的预防工作是卒中防治的重中之重。

2 应用影像学指标预测ICVD复发具有客观性和科学性

如何预测ICVD复发一直是被重点关注的临床问题，国内外学者多致力于急性缺血性卒中评分量表的研发，以症状为准绳的量表评分工具虽然在不断完善中，精确度逐渐提高，但其仅从临床症状学角度来考虑问题，总体上有失偏颇。近年来，神经影像在ICVD的病因诊断、病情评估、预后判断及复发评估等方面广泛应用，能多维度整合挖掘病人个体化的信息，推动ICVD精准诊疗研究，在ICVD复发机制研究中具有重要的地位。

刘扬等[5]研究纳入279例初次脑梗死病人，按照Toast分型分为5个亚型，随访5年，探索不同亚型脑梗死复发的长期独立危险因素及影像标志，结论为头颅磁共振成像(MRI)表现为脑白质病变和颅内多发缺血灶是各个类型脑梗死复发较好的预测标志物，强调了影像学在复发预测中较传统危险因素更具有优势。Yaghi 等[6]对哥伦比亚大学和美国杜兰大学医学中心1 258例小中风[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分0～3分]和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)病人进行回顾性队列研究，以上两个独立的数据结果表明，血管影像或者神经影像参数与ICVD复发相关，而非临床评分，这个结论奠定了神经影像学为预测卒中复发风险的重要基石。

3 预测ICVD复发常用的影像学指标

3.1 颅内病灶性质与ICVD复发的关系 颅内病灶的性质可为ICVD复发提供多重有价值的线索。2018年的Meta分析结果显示，曾有TIA或中风病史和卒中亚型的大动脉粥样硬化病人复发风险更高，MRI表现为多部位梗死和孤立性皮层下梗死对卒中复发有预测价值[7]。张长青等[8]通过中国颅内动脉粥样硬化研究(Chinese intracranial atherosclerosis study，CICAS)分析大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)分布区非心源性缺血性卒中病人复发的危险因素，发现MCA分布区新发梗死灶为多发、既往有缺血性心脑血管病史的病人1年ICVD复发风险高。Lau等[9]对源自牛津血管研究(OXVASC)和中国香港大学(HKU)2个大型前瞻性TIA/缺血性卒中队列进行观察，所有的病人均行头颅MRI与磁共振血管造影(MRA)检查，根据影像数据行总SVD评分(total small vessel disease score)，发现总SVD评分与ICVD复发存在强烈关联，总SVD评分较高者ICVD复发风险增加，且该评分对缺血性卒中病因学诊断亦有一定的价值。

3.2 大血管病变与ICVD复发的关系 多个研究表明颅内外大血管狭窄是缺血性卒中发生及复发的基础，WASID(the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID)研究结果发现，颅内动脉狭窄程度在50%以下的病人，接受1.8年的随访，卒中复发率约为12%；狭窄程度大于70%颅内动脉狭窄病人脑卒中复发的风险远远高于狭窄程度为50%～69%的病人；然而狭窄程度大于或等于70%的颅内动脉狭窄病人，由于有丰富侧支循环的存在，脑卒中复发的风险反而有所降低[10]。CICAS研究是一项前瞻性、多中心、巢式病例对照研究，纳入2 864例发病时间在7 d内的急性缺血性脑卒中病人，对所有病人进行为期1年的随访，结果表明颅内外动脉粥样硬化显著增加卒中再发风险，对于无颅内动脉狭窄的病人，1年后脑卒中再发比例为3.27%；狭窄程度为50%～69%、70%～99%的病人，1年后脑卒中再发风险分别为3.82%、5.16%，对于颅内动脉完全闭塞的病人，1年后脑卒中再发风险高达7.27%[11]。Lehtola等[12]发现伴随颈动脉狭窄(carotid artery stenosis，CAS)者卒中复发风险增加1倍，CAS也是心房颤动病人30 d死亡率的独立危险因素。Gouveia 等[13]对1 302例ICVD病人进行6个月随访发现，有症状性颅内狭窄病人脑血管事件的复发率高于无症状者，且早期复发风险更高。

3.3 脑血流动力学与ICVD复发的关系 神经影像技术与流体力学的密切结合，能够更好地提供血管结构和血流速度的数据，为ICVD复发提供依据。黄久仪等[14]根据10 565例前瞻性队列人群基线调查资料和7年随访卒中发病资料，分析各危险因素及脑血流动力学积分与卒中发病风险的关系，用Cox比例风险模型，按性别建立传统危险因素联合脑血流动力学积分综合的预测模型，并采用另一独立样本队列人群进行回代验证，传统危险因素联合血流动力学积分综合预测卒中风险具有较好的效能，脑血流动力学积分是ICVD复发较强的预测因子。Chi 等[15]发现椎动脉发育不全和椎基底动脉低流速是后循环ICVD复发的主要因素。

3.4 斑块性质/微栓子与ICVD复发的关系 ICVD多由颅内外段大动脉粥样硬化易损/不稳定动脉粥样硬化斑块破裂基础上血栓栓塞所致，易损斑块的病理形态特征为影像学评估提供了多个潜在的目标。Marnane等[16]应用组织病理学算法(Oxford Plaque Study，OPS系统)分析连续脑卒中病人同侧颈动脉狭窄≥50%的颈动脉内膜切除组织和近期卒中复发的关系，多变量Cox回归分析，OPS系统巨噬细胞分级(≥3级或<3级)、年龄和狭窄程度(50%～69%或≥70%)、斑块炎症/不稳定性是预测卒中复发的变量。Saam 等[17]曾对现有研究和相关数据进行了系统综述和Meta分析，旨在评估MRI下颈动脉斑块内出血(intraplaque hemorrhage，IPH)对脑血管事件的预测价值，结果发现 IPH个体更有可能发生自发的微栓子活动和缺血性脑血管事件，IPH是ICVD复发的强预测因子。Chen 等[18]则在研究中发现微栓子信号(microemboli signals，MESs)可以预测有症状和无症状大脑中动脉狭窄病人ICVD的发生或复发。Altaf 等[19]研究证实颈动脉斑块出血和微栓子信号是症状性颈动脉疾病脑血管复发的危险因素，颈动脉斑块出血对复发的预测优于微栓子信号。

3.5 脑白质病变与ICVD复发的关系 脑白质病变(white matter lesions，WMLs)，亦称白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)，被定义为MRIT2加权像和FLAIR信号增加或CT上信号减少，是脑小血管疾病(small-vessel disease，SVD)最常见的特征，多使用Fazekas量表对其病变程度进行分级。2019年Georgakis 等[20]在Neurology杂志上发表了1项纳入104项研究的大型荟萃分析，纳入71 298例病人，荟萃分析结果显示，中度/重度WMH与缺血性卒中后痴呆、功能障碍、卒中复发和死亡的风险增加显著相关。Kim等[21]对连续入组的2 378例缺血性卒中病人进行多变量Cox回归分析显示，WMH病变的程度可独立预测缺血性卒中后90 d的ICVD复发风险，并可用于缺血性中风的危险分层。Melkas等[22]揭示严重WMH被视为是首次缺血性卒中后5年内中风复发的指标。Andersen等[23]在1项缺血性卒中队列研究中发现WMH能独立预测非心源性缺血性脑血管病复发。Imaizumi等[24]发现脑白质病变Fazekas量表分级高的病人腔隙性梗死和深部脑出血中风复发率更高，与其他卒中类型相关性不高。

3.6 脑微出血与ICVD复发的关系 脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是脑小血管病变所致的、以微小出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害，属于脑小血管病的范畴。T2加权成像及磁敏感加权成像(SWI)的使用，进一步提高了其检测率。Charidimou 等[25]对CMBs和未来卒中风险(包括脑出血)进行了Meta分析，汇总了来自10个队列的数据，包括3 067例病人，证据表明，CMBs可增加各型脑血管病的复发，且对自发性脑出血预测的风险高于复发性ICVD。研究结果还表明，亚洲和西方队列之间脑出血与ICVD的风险不同，CMBs能够更好地预测亚洲人群脑出血的复发及西方人群缺血性脑血管病的复发。Lim等[26]发表在JAMA杂志上来自韩国TIA登记研究(Korean Transient Ischemic Attack Expression Registry)结果，发现与未复发者相比，复发者出现TIA、WMH、CMBs比例更高，多因素风险分析提示CMBs是卒中复发的一个新型预测因子。

3.7 综合指标预测价值更高 脑卒中复发系多因素作用的共同结果，目前尚无一种万能的模型可以准确评估ICVD复发风险。对预判性的结果来说，附加条件越多，就意味着推论出的结果越精确。Nam等[27]设计了一个由人口学特征、临床和影像学信息等共同参与的卒中复发(comprehensive stroke recurrence，CSR)模型，纳入958例病人，随访2年，63例病人复发。多变量分析发现多部位脑梗死、孤立性皮质病变、严重的白质高信号、多发性腔隙性脑梗死和责任动脉狭窄与卒中复发相关，AUC曲线下面积高达0.81，CSR模型显示出良好的预测能力。Amarenco等[28]报道了TIA 或轻型卒中国际多中心注册登记研究5年的随访结果，认为同侧动脉粥样硬化性狭窄、心源性栓塞和小血管病是2～5年ICVD复发的独立预测因素。邹繁婕等[29]发现脑白质稀疏、颈动脉斑块、Willis环不完整等均是ICVD复发的主要危险因素。

4 启示与展望

目前尽管神经影像学检查预测复发性脑卒中的研究成绩斐然，但是也存在一些局限性。首先，研究纳入人群不同，多数随访时间仅1年左右，故复发的临床结局数量有限。其次，不同的国家、不同的研究中心影像设备配置不同、扫描参数设置各异、采用的影像学诊断方法不统一、从业技术人员水平参次不齐等，均易导致结果偏倚，研究结论尚需在大型的群体中进一步验证。随着科技的快速发展，人体解剖、神经影像、数学模型及人工智能等多技术联用，神经影像将在脑血管病复发的预测领域中发挥着越来越重要的作用。神经影像学的发展使得神经结构实现了可视化及量化，能更真实反映临床上每个病人之间的个体差异，客观地从病灶性质、血管情况、脑血流动力学、侧支循环及斑块易损性等多维度提升脑血管病的认识，更加精准地提高神经影像对ICVD复发的预测能力，全面、准确地筛选出复发的高危人群，指导临床决策，积极进行内外科干预，有效地减少复发风险，避免不必要的医疗资源浪费。