对我国药品监管科学研究方向的探讨

龚前飞 张景辰 陈桂良

摘 要 随着全球制药行业的飞速发展，各种新技术、新方法的不断应用，我国药品科学监管正面临巨大挑战，药品监管科学应运而生。其不仅可满足药品监管的基本要求，同时还具有与新兴科学技术相适应的特点。本研究从国际化监管需求、应对新技术监管能力、复杂制剂日常监管要求、人员技能和学科建设提升以及技术服务平台建设等方面进行探讨，提出近期应予关注的研究方向和主题，供相关研究人员和机构在确立监管科学研究主题时作参考。

关键词 监管科学 药品监管 研究

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）23-0091-04

Discussion on the direction of drug regulatory science research in China

GONG Qianfei*， ZHANG Jingchen， CHEN Guiliang**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT With the rapid development of the global pharmaceutical industry and the continuous application of various new technologies and methods， the scientific regulation of drug in China is facing enormous challenges，which generate the regulation science of drug. It not only meets the basic requirements of drug regulation， but also has the characteristics that are compatible with emerging science and technology. This study explores several aspects such as the requirements of international regulation， the ability to cope with new technologies， the daily regulatory requirements for complex preparations， the improvement of personnel skills and discipline construction and the construction of technical service platforms and proposes the research direction and theme to which attention should be paid in the near future so as to provide reference for relevant researchers and institutions in establishing the subject of regulatory science research.

KEy WORDS quality control； drug supervision and management； research

隨着全球制药行业的不断发展，越来越多的新兴技术在制药领域得以应用并实现产业化，给现有的监管模式带来压力。国内生物医药产业参与国际竞争，药品生产日益全球化，需要更有效的监管来监控药品质量，促进行业的良性发展。自从原国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式成为国际人用药品注册技术协调会（international council for harmonization， ICH）成员后[1]，我国也加快了实施ICH各级指导原则的步伐。为应对生物医药行业不断出现的新挑战，实施药品监管科学研究刻不容缓。早在20世纪70年代国际上已提出“监管科学”的概念并不断发展，近年来我国也积极关注该领域的研究进展并开展相应的研究[2]。虽然我国对于监管科学的研究起步较晚，发展相对滞后，但国家药品监督管理局已经于2019 年4 月30 日正式启动了中国药品监管科学行动计划，开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究，细胞和基因治疗产品、药械组合产品、人工智能医疗器械、中药安全评价研究等首批9个重点研究项目立项[3]。本研究立足我国药品监管工作实际，参考国外药品监管科学研究工作的最新进展[4-8]，结合国内药品监管的需求，提出需关注的研究方向和主题，为相关研究人员和机构在进行监管科学研究时作参考。

1 国际化监管的需求

1.1 与国际监管要求的对接

国外药品监管科学研究伴随制药行业的发展正不断推进。近年来美国食品和药物管理局（FDA）致力于生命科学与创新、药品质量标准、复杂制剂理化特征、生物制品高级特征、免疫治疗等领域开展科学研究，以及对产品安全性、性能和质量进行评价的科学工具和方法的开发等一些前瞻性研究，并服务于药品监管。针对FDA等机构提出的最新监管理念，并抓住国内药品审评审批制度改革的关键时期，对标国际先进监管要求，重点展开研究。结合国内近年来在监管科学学科领域的探索以及对行业内新兴事物的监管需求，将国际先进监管理念中国化，形成适合我国的监管措施。

1.2 ICH指导原则的研究和转化

我国已成为ICH的成员，学习和实施ICH相关指导原则的需求非常迫切[9-11]。2020年3月30日正式发布的新版《药品注册管理办法》第十条明确要求，使用境外研究资料和数据支持药品注册的，应当符合ICH通行原则[12]。药品监管研究机构可根据国家局的相关具体要求落实，有序分步地组织开展ICH指导原则的研究并进行有效转化，同时推进ICH系列指导原则的贯彻实施。在研究转化和贯彻实施过程中，可以加强对辖区内相关机构培训的形式，适时邀请外部专家对企业和监管人员进行培训，提升企业国际化竞争力，深化各级人员对ICH指导原则的理解。通过对ICH指导原则的全面研究来提升国内监管机构的监管能力并逐步国际化。

2 应对新技术新治疗方法的挑战

随着制药技术的飞速发展，全球药品监管机构都面临着新技术、新治疗方法的监管挑战。我国生物医药创新开发日渐活跃、技术力量积累日渐丰富，应积极探索应对制药领域新技术、新兴治疗方法的监管对策。

2.1 新生产技术的监管风险控制点

连续生产技术是指各段工序不分割而连续进行生产的工艺过程，整个工艺运行期间，物料与产品分别连续进入系统以及从系统中卸载。不间断的生产制造，对药物实时检测放行，实现了更快速的生产和获得更稳定的产品。因其在提高产品质量、减少设备占地面积、提高生产率和降低生产成本等方面的优势，近几年来，药品的连续制造生产工艺开始成为制药工业的热点，药品制造工艺正在向连续生产转型。FDA支持使用基于科学研究和完备风险控制体系的连续制造的实施。截至2017年底，FDA已经批准2个品种将连续生产技术应用于实际生产中[13]，国内也已有企业积极研究。为实现这一技术，使其应用更加成熟，需要加强对产品生产过程的控制，尤其是改进过程分析技术和实时检测放行方面的工作。这是连续生产过程中最关键的风险控制点。另外作为未来药品生产发展的趋势，有必要尽早对此类新兴生产技术以及相应的支持分析技术进行深入研究。

2.2 新治疗方法的监管风险控制点

2017年8月30日，FDA批准了首款嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T）免疫疗法[14]， 不到3个月，第2款CAR-T免疫疗法也获批上市[15-16]。截至2018年2月，国内已受理了14个CAR-T免疫疗法的注册申请，目前已运用相关疗法的新药临床试验注册申请获得批准，即将开展临床试验。作为一项新兴的个体化治疗技术，在充分評估风险和获益后，其正在快速地被人们所接受，并尽快为广大患者提供帮助。通过了解国际前沿信息，同时汇聚国内企业需求，为国内企业提供更科学精准的技术支持，也为国内即将到来的监管需求积累数据。不同于以往常规药物治疗，CAR-T免疫疗法的开发、工业化生产和流通使用的全生命周期都极具挑战，需充分了解其技术特征，把握药品质量和监管风险控制点。

3 复杂制剂的日常监管需求

随着新材料、新技术的不断引入，我国药物制剂市场也进入活跃时期，满足治疗需要的复杂制剂发展势头日渐明显。为适应科学技术的发展，监管科学的研究也不容忽视。

3.1 基于风险控制的复杂注射剂的现场检查和日常监管要点研究

脂质体、乳剂、纳米粒等类型复杂注射剂，作为高风险品种，对这类产品整个生产工艺过程和产品质量控制方面的要求与常规制剂大不相同。以复杂注射剂的监管要求为研究对象，汇总分析该类制剂产品研发情况、产业化生产技术关键点、中间体及成品质量控制要点，提炼总结形成复杂注射剂产品现场检查要点和日常监管指南，在新申报产品的注册申报检查、在产品的日常监管、以及已有文号产品的再评价中发挥参考价值，控制该类制剂产品在生产和监管中面临的风险。

3.2 关注复杂制剂体外理化性质与体内药物特征间的关联

体内/体外相关性（in vivo/in vitro correlation，IVIVC）研究不仅适用于普通口服固体制剂，在复杂剂型中同样适用。例如FDA对某些透皮给药系统和软膏剂的IVIVC进行了研究，并建立了模型[7]。这不仅可将复杂制剂的体外理化性质与体内药物特征联系起来，同时对制定更加科学合理的药物制剂质量标准具有积极作用，并可为生产企业和监管人员提供信息支持。

4 人员技能和学科建设的提升

作为一个技术性较强的行业，药品的科学监管对从业人员提出了较高的要求。以完善的学科体系支持对监管人员专业技术能力的培养，同时强化监管科学的学科建设，两者相辅相成，从而优化我国的药品监管能力。

4.1 复合型监管人才队伍建设

为应对各类新产品和新技术的快速普及和应用，对药品监管和服务能力提出的挑战，需要培养一支专业能力突出、综合素质一流的监管队伍。通过邀请专家进行理论授课、安排人员外出交流培训等方式，提升药品监管人员整体学术交流水平，加强对人员全方位的监管和服务能力培养。

4.2 鼓励监管科学的学科建设

为应对新时代、新形势下前沿科学技术和新兴生产技术对监管提出的新要求，FDA设立了药品质量办公室[17]，并计划创立药物评估科学办公室（office of drug evaluation science， ODES），主要致力于支撑药品质量审评、检查、监督、标准和政策发展等核心领域的科学研究，并推动药物研发创新。FDA 还成立了监管科学和创新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation， CERSI）[18]，与学术机构的紧密合作，通过创新的研究、培训和科学交流来促进监管科学的发展。

随着制药行业国际化进程的加快，以及国内新兴制药技术的应用，为应对目前以及将来面临的监管上的挑战，建议加强监管科学的学科建设，积极学习和吸收国内外先进的行业技术和监管理念，积极开展药品监管的热点、重点、难点问题的研究，系统地培养监管科学不同研究方向的人才，为今后将会面临的挑战提前做好知识和人才的储备。建设3～5家药品监管科学研究基地、启动一批监管科学重点项目、推出一批药品审评与监管新制度、新工具、新标准、新方法是我国提出的药品监管科学行动计划的三大重点任务。为深化中药监管科学研究合作 服务支持中药传承发展，2019年6月27日，国家药监局与中国中医科学院、北京中医药大学签署中药监管科学研究合作协议，成立了中药监管科学研究中心（研究院）[19]。可以看出，我国已在布局监管科学的学科建设工作，建议省级药监部门也要加快深度参与药品监管学科建设工作的步伐。

5 “药品关键共性技术服务平台”建设

面对国际上各种新兴技术的冲击，国内医药企业正面临转型升级的机遇和挑战，监管机构同样面临人员知识和技能更新不及时的考验。为服务行业发展，加强监管人员能力提升，促进国内外高水平科研院所和监管机构开展战略合作，协同各类新兴技术联盟、协会等机构，共同构建面向社会的药品关键共性技术服务平台[20]。一方面，助力国内企业对新兴技术的吸收转化，为企业面临的新兴技术和国际最新监管要求的挑战提供技术服务，营造充满活力的科研创新环境，助力医药产业创新和良性发展。另一方面，紧跟国际潮流，加快监管人员知识更新，加强对医药行业新兴技术的理解，以便更好地满足技术革命、行业创新的监管新要求。

6 结语

科学技术的进步对药品监管带来新要求，为应对不断出现的新要求，持续服务创新，加强药品监管，开展对药品监管科学的研究刻不容缓。结合药品监管和科学技术要求，我国已正式开始实施药品监管科学行动计划。探讨我国在新形势下药品监管科学的研究方向，加强药品监管部门和学术机构等的合作研究，以期在做好新时代药品监管工作的同时，在服务医药行业方面也能发挥积极作用。

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