原发性干燥综合征合并间质性肺病的临床诊疗进展

李慧敏 马瑞瑞 于晶晶 吴天进 应振华

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，B淋巴细胞异常增殖，组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织疾病。临床主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥，还可累及内脏器官[1]。本病分为原发性和继发性，大部分为原发性干燥综合征（Primary Sjogren’s syndrome，pSS），可累及全身多系统、多脏器，包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统、神经系统等[2-3]，以女性患者为主；而呼吸系统受累主要包括小气道疾病、间质性肺病（Interstitial lung disease，ILD）、肺动脉高压、肺淋巴瘤、胸膜病变[4]，其中最常见的并发症为ILD。有报道指出，pSS患者中有3%～11%可发生ILD，同时也会继发出现危及生命的并发症，包括呼吸衰竭和肺动脉高压，其病死率较无肺部受累患者的病死率高[5]。笔者就近年来pSS合并ILD（pSS-ILD）的诊疗进展作一综述。

1 pSS-ILD的临床表现及组织学分类

pSS-ILD患者临床表现多样，可出现咳嗽，多为干咳，活动后气急，呼吸困难，查体可闻及双肺底散在Velcro啰音。当合并有反复肺部感染时，会出现发热、咳痰等症状。部分患者早期可无临床表现，仅通过辅助检查发现ILD。ILD组织病理模式主要包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、机化性肺炎（OP）4种[6]。Ramos-Casals等[7]对146例pSS-ILD患者分析，发现发生NSIP占45%，UIP占16%，LIP占15%，组织性肺炎占7%和其他病变占17%。不同类型的ILD预后差异较大，可能会因反复的肺部感染、呼吸衰竭而导致最终死亡[8]。

2 引起pSS-ILD的相关危险因素

ILD是一组异质性肺病，目前尚未明确指出特异性血清学指标可提示pSS患者发生ILD。但近年来一些研究发现，如 KL-6、Ro52 抗体、转录因子 κB（NF-κB）、IL-33等指标可能与pSS-ILD的发生有关。KL-6是一种黏液性高分子量糖蛋白，在增殖的Ⅱ型肺泡上皮细胞上表达。Oguz等[9]研究发现血清KL-6水平在干燥综合征合并ILD患者中表达升高，Satoh等[10]指出ILD患者的KL-6水平在1 000 U/ml或更高时，其疾病进展速度明显较KL-6水平低于1 000U/ml的患者更快，但不能用于区分特发性肺纤维化（IPF）[11]。因此，KL-6在近年来被作为ILD疾病进展和预后的血清生物标志物。Ro52抗体是52 kDa的蛋白质，其对干燥综合征的灵敏度为67%，特异度为100%[12]。一项多中心研究发现抗Ro52抗体可能与ILD的发生有关，在ILD患者中的阳性率更高[13]，可间接调控IFN调控的B细胞活化因子（BCAF）的表达[14]，参与缺陷小鼠的 TH17 途径[15]，调节IL-23的活性，这可能为抗Ro52抗体参与pSS-ILD发病的相关机制。白淑荣等[16]对48例pSS-ILD患者进行研究，发现患者血清中活性氧（ROS）、NF-κB及转化生长因子 β1（TGF-β1）水平明显升高，且血清 NF-κB水平与血清ROS、TGFβ1水平有关，从而推测出ROS——NF-κB——TGF-β1信号通路可能与pSS-ILD的发生有关，但其具体机制尚需进一步研究证实。IL-33是IL-1家族的新成员，是孤儿受体ST2的配体。Lin Zhao等[17]研究发现pSS-ILD患者的血清中IL-33水平升高，且与ILD并发症发生有关，认为IL-33/sST2复合物可能在pSS发病机制中起作用，同时也促进pSS-ILD的发展，但作用机制尚未阐明。Shieh等[18]通过博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型进行实验，发现血清中IL-33水平升高，其发生机制可能是通过激活STAT3和AMPK信号导致肺纤维化，并伴有间质性肺组织增厚。此外，Roca等[19]发现，食管损伤与pSS-ILD发病密切相关，指出患有食管损伤的pSS患者更常见ILD的恶化。

3 pSS-ILD的相关诊断方法

目前针对pSS-ILD的诊断方式有很多，其灵敏度及特异度均不相同。常用临床辅助检查方法分为无创检查及有创检查。无创检查主要包括肺高分辨率CT扫描（HRCT）、肺功能检查（PET）、肺部超声（LUS）。有创检查主要包括经支气管镜相关检查及外科肺活检。

3.1 无创检查

3.1.1 HRCT 临床中诊断pSS-ILD的最常用检查方法是HRCT，pSS-ILD在HRCT检查中主要表现为磨玻璃混浊、非间隔线性混浊、小叶间间隔增厚、网格状改变、条索状改变、蜂窝样改变、囊肿、结节等[20]。通过HRCT检查，可估计pSS中呼吸系统表现的患病率约为 9%～12%[21]。Verschakelen[22]曾强调指出，HRCT 可以正确诊断ILD，同时可区别ILD特征模式，甚至相关组织病理类型。非特异性间质性肺炎（NSIP）HRCT检查多表现为网格状、条索状、磨玻璃影，多见于双肺底，可见支气管周围血管扩张改变。寻常型间质性肺炎（UIP）HRCT检查多表现为纤维网格影，晚期有蜂窝样改变、支气管扩张样改变。淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）HRCT检查多表现为结节影、磨玻璃样影，晚期也可发展成为蜂窝样改变。机化性肺炎（OP）HRCT检查可表现为斑片状实状或磨玻璃样影。因此在大多数情况下可以避免肺活组织检查。同时，HRCT检查也可显示ILD多种模式共存的表现。

3.1.2 LUS 近年来，LUS在诊断pSS-ILD的临床过程中也体现出一些优势。LUS是一种新兴且易于掌握和使用的诊断ILD技术。当肺泡空气和间质液体之间有足够的平衡时，LUS能够检测出肺间质模式。液体含量增加会导致叶间和小叶间隔增厚，最终导致肺部伪影，称为B线或彗尾伪影，在正常肺组织中可见。出现间质肺时，B线会增多。在一个多中心横断面研究发现，当ILD患者在肺功能检查（PFT）或呼吸系统症状方面有改变时，LUS检查的准确性较高，与HRCT具有极好的相关性，可将其视为诊断ILD的非侵入性诊断方法之一，但 LUS不能代替HRCT，它应该用作互补成像技术[23]。

3.1.3 PET PET也是常见的诊断方法，主要表现限制性通气异常和弥散性通气障碍[24]。相关研究发现，pSS-ILD患者的小气道功能障碍发生率是pSS患者的3.5倍，这可能与pSS-ILD相关气道黏膜中浸润的炎性淋巴细胞或间质性疾病本身有关，使气道形态学变窄且阻力增加[25]。

3.2 有创检查

3.2.1 支气管镜检查 在诊断pSS-ILD时，支气管镜检查也是重要的检查手段之一。目前常用的支气管镜检查为支气管肺泡灌洗（BAL）、经支气管冷冻肺活检（TBCLB）。BAL对pSS-ILD的诊断有一定意义，尤其在排除肺部感染方面，对于pSS-ILD的预后评价也有一定帮助。有研究发现多数间质肺的肺泡灌洗液中淋巴细胞计数增多，而急性间质肺的肺泡灌洗液可见出血，中性粒细胞比例增加，偶见淋巴细胞[26]。TBCLB于2008年首次被描述，现已被证明是一种安全有效的ILD组织学微创诊断工具，诊断率高达74%～80%，同时该技术可避免因挤压或出血而造成的伪影。TBCLB与外科肺活组织检查进行比较时，有无需全身麻醉，减少患者住院天数的优势[27]。

3.2.2 外科肺活检 肺外科活检方式包括纵隔镜、电视辅助胸腔镜（VATS）活组织检查以及开放式外科肺活检。在无法通过临床症状和放射学检查进行诊断与分类的ILD中，外科活检是诊断的金标准。可明确疾病的诊断及病理类型，但创伤性较大。在考虑手术活检时，必须权衡患者受益的可能性以及对治疗的影响与潜在的伤害，特别是在体弱的老年患者、通气障碍患者、中度至重度肺动脉高压患者、多种合并症患者[28-29]。此外，外科肺活检也会导致潜在的ILD进行性恶化，需谨慎检查。

4 pSS-ILD的治疗

诊断明确后，临床医生需及时制定治疗和监测疾病活动的方案，主要包括用于预防进展、诱导缓解的药物使用，密切监测疾病以确定其是否已稳定及改善或进行性恶化。目前在pSS患者中尚未明确建立ILD治疗方案，其治疗方法多参考结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）的治疗方案。常用药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物靶向药物、抗纤维化药物等。

糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯是目前研究最广泛的药物。糖皮质激素是治疗pSS-ILD的常用药物，起始剂量通常为0.5～1.0mg/（kg·d）。在治疗NSIP、UIP、COP和LIP患者中疗效较好，尤其是NSIP、COP和LIP 3种类型，这表明在由肺泡-毛细血管膜引起不可逆的损伤之前，需要早期控制肺泡炎症[15]。虽然糖皮质激素广泛用于pSS-ILD的治疗中，但长期和高剂量的糖皮质激素治疗会产生严重的不良反应，因此在使用糖皮质激素时要妥善处理感染、骨质疏松症、胃肠道出血和其他严重的不良反应[30]。环磷酰胺因同时抑制体液免疫和细胞免疫，用于严重的ILD患者诱导缓解治疗，是治疗pSS-ILD常用的免疫抑制剂。Zhang等[31]对我国华南地区人群进行研究，发现使用环磷酰胺治疗pSS-ILD的患者可显著降低患者血清及肺泡灌洗液中的炎症因子，如TNF-α、MMP-9等，推测环磷酰胺治疗pSS-ILD通过降低炎症指标，进而缓解肺部纤维化。针对霉酚酸酯，有报道发现ILD中NSIP及UIP两种病理类型对霉酚酸酯治疗有反应，可以显着降低糖皮质激素的剂量[26]。一项回顾性队列分析首次探讨硫唑嘌呤在ILD患者中的安全性，并提示硫唑嘌呤可能是耐受合理的一线药物，不会增加死亡和住院的风险。在大型CTD队列中也显示出硫唑嘌呤与霉酚酸酯联合用药，患者肺功能改善[32]。

近年来，pSS-ILD相关生物靶向药物治疗在临床中也被广泛使用，临床常用为利妥昔单抗。法国的一项研究中，8例pSS-ILD患者给予利妥昔单抗治疗，6例患者的肺部状态得到改善；1例糖皮质激素难治性患者接受利妥昔单抗治疗，症状也较前改善[33]。但最近一项试验发现利妥昔单抗治疗呼吸系统疾病患者的不良事件中，呼吸道感染显着增加。因此，针对生物靶向药物治疗pSS-ILD需要进一步大样本研究以确定疗效[34]。当ILD发展到肺纤维化时，吡非尼酮、尼布尼达等抗肺纤维化药物在治疗pSS-ILD有一定疗效。吡非尼酮作为一种新型抗纤维化的小分子化合物，在治疗肺纤维化中疗效显著，不良事件发生较少，已被许可在日本、欧洲和加拿大临床中使用[35]。尼布尼达也逐渐用于临床中，但疗效仍需进一步研究证实。这些抗纤维化药可以减缓用力肺活量（FVC）的下降，但它们既不会停止进展，也不会逆转现有的纤维化。

在治疗pSS-ILD方案中，国内中医治疗方面，杨帆等[36]认为，pSS-ILD的治疗要点在于开玄通络。李洋[37]认为，PSS-ILD病理机制主要应为脾气散精功能异常，治疗之本应着重在于恢复脾之运健，应以健脾养阴、助脾散精为大法。此外，一些新的治疗方案如干细胞疗法，特别是间充质干细胞（MSC）的使用，已经在临床试验中显示出潜在的益处[38]，对于特发性肺纤维化和其他纤维化肺病患者，可对疾病进程及生活质量产生重大影响。当肺已发生广泛的纤维化时，这些疗法可能对疾病进展几乎没有影响，特别是在特发性肺纤维化患者中，可以鼓励患者考虑肺移植治疗[32]。

对于急性发作的ILD，几周或几个月内出现快速进行性呼吸困难，在CT上有广泛的磨玻璃样变，相应的组织学上出现弥漫性肺泡损伤的患者，强烈建议采用具有ILD专业知识的多学科团队（MDT）处理。静脉注射甲基强的松龙后同时或不久静脉注射环磷酰胺和（或）用利妥昔单抗治疗可以用于快速控制威胁生命的疾病。其他方法包括血浆置换，静脉注射免疫球蛋白等支持对症处理[39]。

5 总结

pSS-ILD临床上表现为稳定的逐渐改善或者衰退，可有长期稳定性或者急性恶化。对于临床医生来说，疾病的诊断与治疗过程可能是一个挑战。我们要密切监测患者临床症状与体征，积极进行HRCT检查，必要时可行BAL甚至外科肺活检，明确诊断及组织类型，及时推出合理治疗方案。关注使用糖皮质激素及免疫抑制剂的用法、用量及不良事件的发生情况。当发生肺纤维化时，可使用新型抗纤维化药物如吡非尼酮、尼布尼达等，可缓解肺部功能的恶化，尽管疗效仍需大样本的观察与证实。患者后期可考虑肺移植治疗。对于急性发作的ILD，需多学科团队MDT治疗，以提高患者生存率。总之，pSS-ILD常见于临床中，我们应积极进行正确诊断与治疗，缓解患者肺部功能的减退，努力提高患者生活质量。