糖尿病肾病及其氧化应激相关物质研究进展

曾思皓 综述；周素娴 审校

（1.桂林医学院 临床学院，广西 桂林 541004；2.桂林医学院附属医院 内分泌科，广西 桂林 541004）

根据第9 版国际糖尿病联合会图集，预计2019 年全球糖尿病患病率为9.3%（4.63 亿人），到2030 年增至10.2%（5.78 亿）；预计到2045 年，全球糖尿病患病率将增至10.9%（7 亿）［1］。糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病的微血管病变之一，这是导致终末期肾病的主要原因，是全球范围的严重健康问题。糖尿病患者微量白蛋白尿被公认为诊断DN 的生物标志物，也是预测终末期肾病进展的因素之一。

证据表明，DN 的发病机制与氧化应激密切相关，主要机制为高血糖导致的炎症引起氧化应激反应［1］。氧化应激的靶点包括蛋白质、脂质和核酸，它们改变了这些大分子的结构和功能［2］。而被改变的大分子不断积累导致细胞内紊乱和功能障碍，最终损害全身组织，DN 患者的肾脏、神经、血管和2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者的胰岛都由于氧化应激作用诱导细胞凋亡，而造成组织损伤，成为DN 进展的基础机制之一［1，3-4］。

既往研究结果［5］提示抗氧化治疗可能对DN有一定疗效，但尚未在人体实验中得到证实。虽然体外和动物研究表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）与各种疾病有关，例如糖尿病［6-7］，但仅有少数临床研究关注ROS 在T2DM 中的具体作用。然而，日本的一项大型横断面研究［8］显示，血清胆红素（一种已知的抗氧化剂）水平与临床研究和动物模型中的T2DM 患病率呈负相关。用胆红素衍生物（胆绿素）治疗糖尿病小鼠后，蛋白尿减少，肾脏病理改变减少，肾脏氧化应激标志物和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶表达正常。这些结果提示氧化应激可加重T2DM，而抗氧化治疗可能对DN 有一定的治疗价值［9］。

1 维生素C

研究发现，糖尿病患者血浆中的抗氧化能力减弱，其中包括维生素A、C 和E 水平下降［10］。维生素C 作为一种抗氧化剂，在抗氧化防御系统中起着重要作用。长期补充抗氧化剂已被证明可以减轻糖尿病小鼠和大鼠的肾脏炎症［4，11］。抗氧化剂中维生素C 可以减少糖尿病大鼠的蛋白尿，且能减少近端肾小管上皮细胞凋亡和肾小球损伤的程度［2］。

根据CHOU 等［12］的研究表明，T2DM 合并较严重的DN 患者维生素C 水平较低。因此维生素C作为一种特殊的抗氧化剂可能与DN 密切相关。另外在该研究中，8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG） 水平与肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、血清肌酐和尿微量白蛋白/尿肌酐（urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR）的变化也有一定的相关性，提示8-OHdG 可能是一种氧化应激标志物，具有潜在的临床意义，仍需要对DN 患者和非DN 患者进行进一步的前瞻性研究。

2 锌

锌作为一种微量元素，是许多蛋白质必需的辅助因子，其功能包括细胞增殖、分化与凋亡［13］，以及基因表达［14］等方面。

2.1 锌与氧化应激的相互关系与机制

BARMAN 等［15］对糖尿病小鼠的研究中发现，高锌饮食下的糖尿病小鼠可以减轻肾脏的损伤。糖尿病增加了肾脏中ROS 的生成，从而增加了多不饱和脂肪酸在脂质和蛋白质氨基酸中的自氧化作用，导致脂质过氧化和蛋白质羰基的形成增加。锌的补充修正了升高的ROS、丙二醛和蛋白质羰基水平，表明锌具有抗氧化和清除自由基的特性。锌的抗氧化作用可能是由于NADPH 氧化酶的抑制和金属硫蛋白的诱导，金属硫蛋白减少了羟基自由基的生成和应激条件下ROS 的产生。

2.2 锌对DN 的作用及相关机制

根据BARMAN 等［15］的研究，补锌可有效调控糖尿病肾脏脂质氧化标志物、炎症标志物、细胞因子、纤维化因子及凋亡调节蛋白的表达，同时可增强抗凋亡作用，并使晚期糖基化、糖基化产物受体的表达和氧化应激标志物显著减少。补锌可抑制肾脏中多酚途径酶的活性和表达，并且使葡萄糖转运蛋白的过表达减少，以适应糖尿病患者对葡萄糖转运需求的增加。最后通过锌还可以纠正糖尿病动物肾脏结构的病理异常。

3 生姜

姜在世界各地的医疗实践中被广泛运用，它含有许多生物活性成分，包括姜酮，6-姜烯酚和6-姜酚，已被证明具有多种药用功效。生姜具有治疗糖尿病、抗感染、治疗癌症及抗病毒等功效［16-17］。生姜还可通过减轻氧化应激和炎症反应来减轻DN 的肾损伤，但目前生姜对DN 的保护机制尚未完全清楚。

3.1 生姜与氧化应激的相互关系与机制

国外研究发现用生姜可以降低糖尿病大鼠肾脏丙二醛（malondialdehyde,MDA）和蛋白质羰基含量，增强抗氧化能力［18］。因此，通过生姜改善谷胱甘肽（glutathione,GSH）含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、过氧化氢酶（catalase,CAT）活性，可缓解糖尿病大鼠肾脏氧化损伤［19］。此外，6-姜烯酚和6-姜酚是有效的抗氧化剂，可上调核因子E2 相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2）［20］，Nrf2 的激活在体外和体内都有保护氧化应激的作用。这些发现表明生姜可通过减轻氧化应激和减少抗氧化剂的消耗来预防糖尿病患者的肾脏损伤。

3.2 生姜对DN 的作用及相关机制

已有的研究表明［21］在DN 的发展过程中，氧化应激和炎症共同诱导凋亡。因此减轻氧化应激和炎症是预防糖尿病肾细胞凋亡的有效机制。通过实验研究［18］发现，使用生姜后促炎和凋亡介质明显减少，既往体外和体内研究［22］也证明了生姜提取物及其生物活性化合物具有抗感染作用。生姜能改善糖尿病大鼠肾脏高血糖所致氧化应激、炎症和凋亡细胞死亡，表明生姜对链脲佐菌素（streptozocin,STZ）诱导的糖尿病大鼠表现出肾保护作用。

4 枸杞

枸杞在中医学科作为一种功能性食品及药物使用，其叶、果、根、皮和嫩枝均被用于中医。枸杞叶在中国和东南亚国家被广泛用作医药、蔬菜和养生茶。

4.1 枸杞与氧化应激的相互关系与机制

DN 患者ROS 的过量产生和血糖水平升高引起的肾脏氧化应激，会导致近端小管上皮、间质细胞和足细胞的凋亡和损耗，最终导致DN 病情进展［23-25］。OLATUNJI 等［26］发现枸杞叶提纯物可以提高抗氧化酶活性，同时降低了丙二醛含量，从而达到抗氧化作用。

4.2 枸杞对DN 的作用及相关机制

免疫系统的激活和炎症在DN 的发生发展中起着重要作用。各类促炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和白介素-6（interleukin-6,IL-6）在DN 中表达上调。这些促炎症介质在DN中的特异性途径尚未完全阐明，但有证据表明IL-6对系膜细胞的形成、肾小球增厚起到促进作用。另一方面，IL-1β 与肾小球内异常改变有关；而在血流动力学中，TNF-α 可激活转录因子、急性期蛋白、第二信使系统和细胞因子的合成。根据OLATUNJI 等［26］的实验发现，枸杞叶提纯物可以降低糖尿病大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6 表达，表明枸杞叶提纯物可以通过降低促炎细胞因子的表达来保护肾脏。

5 总结

目前糖尿病并发症中DN 日益增加，这是一种发病率及死亡率相当高的疾病，是导致终末期肾病的重要原因之一。然而对DN 有效的临床干预尚不明确，虽然在血糖控制和血压控制方面已经取得了很大的进步，但仍不能阻止DN 的进展［27-28］。本文总结了部分物质对DN 氧化应激的作用及相关机制及现阶段关于DN 氧化应激机制的研究，为预防和减轻DN 对肾脏损害提供新的思路，以期为DN 进展到终末期肾病的治疗提供帮助。