玫瑰痤疮与代谢性共病

吴丽峰，吴大兴，蒋丽萍

（1.桐乡市第一人民医院，浙江桐乡314500；2.桐乡市皮肤病防治院，浙江桐乡314500）

玫瑰痤疮（Rosacea）是一种慢性炎症性皮肤病，临床特征为反复发作的面部潮红、持续性红斑、丘疹、脓疱和毛细血管扩张[1]，发病率不断升高。研究已证实许多炎症性皮肤病如银屑病与代谢综合征相关，参与二者发病机制的细胞因子存在共同之处[2]。近年来，研究发现玫瑰痤疮也常合并代谢性疾病，本文对玫瑰痤疮与代谢性共病的关系做一综述。

1 血糖代谢障碍

Akin等[3]开展的一项病例——对照研究纳入了47例玫瑰痤疮患者，其中，24例为红斑毛细血管扩张型、22例为丘疹脓疱型、1例为肥大增生型玫瑰痤疮，结果显示，玫瑰痤疮组的胰岛素抵抗发生率（44.7%）显著高于对照组（20%），空腹血糖水平也显著高于对照组。有趣的是，Spoendlin等[4]开展的一项基于人群的大型病例-对照研究显示在晚期阶段的糖尿病，即糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高和/或病程较长的患者中，玫瑰痤疮的风险反而降低，该研究还显示外源性胰岛素治疗显著降低了玫瑰痤疮的患病风险而不论HbA1c控制情况如何，但尚不能确定这是胰岛素本身的作用还是反应了病情的严重度。

糖尿病与玫瑰痤疮之间的关联可能与内皮功能障碍的程度有关，玫瑰痤疮的发病机制包含血管舒张的成分，而晚期糖尿病患者内皮病变导致血管舒张功能受损，反而降低了玫瑰痤疮的发病风险。

2 血脂障碍

Duman等[5]开展的一项病例-对照研究纳入了60例玫瑰痤疮患者与50例年龄和性别匹配的对照者，结果显示，玫瑰痤疮组的高胆固醇血症比例（44.1% vs.10.4%）、低密度脂蛋白胆固醇升高者比例（35.6% vs.8.3%）显著高于对照组，总胆固醇水平也显著高于对照组。Hua等[6]利用医保研究数据库开展了一项基于人群的大型病例-对照研究，共纳入33 553例玫瑰痤疮患者和67 106例对照受试者，结果显示玫瑰痤疮组的血脂障碍（20.9%）患病率显著高于对照组（16.3%）。Son等[7]开展的一项回顾性多中心病例-对照研究也证实了玫瑰痤疮与血脂障碍之间的显著相关性。

造成这种关联的可能原因包括玫瑰痤疮患者中饮酒比例高[5]、遗传因素、高密度脂蛋白相关抗氧化剂对氧磷酶（PON）-1活性降低[8]、系统性炎性反应导致脂蛋白结构改变而影响了清除胆固醇的能力[7]。研究还发现，他汀类降血脂药有抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和MMP-9的作用，对玫瑰痤疮有保护作用，已有使用他汀类外用剂型治疗玫瑰痤疮的报道[7]。

3 肥胖

肥胖的发病率不断升高，对个体健康产生了诸多不利影响，包括寿命缩短、糖尿病、癌症，并与多种炎症性皮肤病如银屑病、痤疮和特应性皮炎相关。有关肥胖与玫瑰痤疮之间关系的研究结论不一致，早期的病例-对照研究显示二者不相关，波兰的一项横断面研究显示体质量指数（BMI）增加与玫瑰痤疮显著相关[9]，而美国的一项双胞胎队列研究显示BMI与玫瑰痤疮严重度评分显著正相关[10]。Li等[9]开展的一项大型前瞻性队列研究纳入了14年随访期间的5 249例玫瑰痤疮患者，结果表明玫瑰痤疮与腰围和臀围显著性正相关，BMI以剂量依赖性方式显著升高了玫瑰痤疮风险，成年早期体质量增加和中心性肥胖加重也升高了玫瑰痤疮风险。

肥胖与玫瑰痤疮之间相关性的主要机制可能与肥胖引起的慢性低水平炎性反应相关，脂肪过度导致白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α等促炎细胞因子的表达增加以及血管功能和结构异常，这些因素均参与了玫瑰痤疮的发病机制。Nam等[11]开展的一项横断面研究还显示在骨骼肌含量较高的红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者中，中重度玫瑰痤疮的患病率降低，骨骼肌似乎对玫瑰痤疮恶化有抑制作用，研究已证实骨骼肌能够产生若干种介导代谢和抗炎作用的肌肉因子。

4 高血压

降压药β受体阻滞剂被推荐作为红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的超说明书治疗，有病例-对照研究显示接受β受体阻滞剂治疗的患者中玫瑰痤疮的发生率略有降低[12]。Rainer等[13]开展的一项前瞻性单中心病例-对照研究共招募了65例玫瑰痤疮患者和65例按年龄、性别和人种匹配的对照受试者，结果显示玫瑰痤疮组的高血压患病率（36.9%）显著高于对照组（20%），患病率随着玫瑰痤疮严重度的增加而升高。Hua等[6]发现玫瑰痤疮组的高血压患病率（22.8%）显著高于对照组（20.8%），Belli等[14]开展的一项横断面研究显示玫瑰痤疮组的收缩压和舒张压水平均高于对照组。

研究已证实玫瑰痤疮患者血清PON-1活性显著降低，PON-1通过抑制血清脂蛋白氧化修饰和水解脂质过氧化物蓄积而对动脉粥样硬化起到保护作用，已发现高血压、糖尿病、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病可影响血清PON-1活性[15]，PON-1活性降低可能是玫瑰痤疮与高血压之间相关性的潜在机制之一。

5 代谢综合征

代谢综合征为易患Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的若干危险因素的组合，符合下列标准中3条以上即可诊断[16]：①空腹血糖＞5.6 mmol/L或Ⅱ型糖尿病；②三酰甘油（TG）＞1.69 mmol/L或既往接受降血脂治疗；③高密度脂蛋白（HDL）水平＜1.03 mmol/L（男）或＜1.29 mmol/L（女）；④血压＞130/85 mmHg或已知高血压；⑤腰围＞90 cm（男）或80 cm（女）。在Akin等[3]的研究中，玫瑰痤疮组代谢综合征的发生率（34.1%）高于对照组（22.0%），但差异无统计学意义。尽管未采用严格的代谢综合征诊断标准，Rainer等[13]发现玫瑰痤疮组中代谢综合征的各组分包括糖尿病、高血压、高脂血症或肥胖（BMI＞30 kg/m2）的总体发生率（53.8%）显著高于对照组（36.9%）。

代谢综合征与玫瑰痤疮之间关联的潜在性基础包括炎性细胞因子和抗菌肽表达增加[17]，以及交感神经系统调节障碍和睾酮的影响等[16]，其参与了二者的发病机制。另外，还有研究显示玫瑰痤疮患者中饮酒和吸烟的比例显著升高[5]，不健康的生活方式也易患代谢综合征。

6 心血管疾病

系统评价显示玫瑰痤疮与心血管疾病包括冠状动脉病、外周动脉病、心力衰竭显著相关，在对糖尿病、高血压、血脂障碍和代谢综合征等危险因素进行校正后该关联仍有显著性[18]。Duman等[5]发现玫瑰痤疮患者中存在早发心血管疾病家族史的比例（20%）显著高于对照组（0%）。Hua等[6]的大型病例-对照研究发现患者组的冠状动脉病患病率（11.3%）显著高于对照组（9%），在校正了危险因素高血压、糖尿病和血脂障碍后，冠状动脉病仍与玫瑰痤疮显著相关。而且，研究还表明，与轻度玫瑰痤疮相比，中重度患者中高脂血症、高血压、代谢性疾病和心血管疾病的发生率显著更高[13]。然而，丹麦的一项注册研究纳入了约5 000例玫瑰痤疮患者，该研究显示玫瑰痤疮本身并不升高心血管疾病或死亡的风险，甚至与心肌梗死略呈负相关[19]。Marshall等[20]的病例-对照研究纳入了2 000余例玫瑰痤疮患者，该研究也未证实玫瑰痤疮组的心血管疾病风险升高。

大型回顾性研究发现与未服用四环素相比，口服四环素类治疗玫瑰痤疮降低了血管事件的发生率，提示四环素的抗炎特性可能对玫瑰痤疮患者的心血管系统产生了有益的继发效应。已知四环素类似能够抑制MMP活性，而MMP-2和MMP-9能够降解毛细血管基底膜而产生血管损伤[21]。

综上所述，玫瑰痤疮与高血糖、高血脂、高血压和肥胖等代谢性疾病之间存在显著相关性，是心血管疾病的独立危险因素，系统性炎性反应可能是玫瑰痤疮与这些代谢障碍的共同通路。在临床工作中应注意筛查玫瑰痤疮患者的代谢性共病，同时关注皮肤和系统结局：建议筛查患者的心血管疾病个人史和家族史、计算BMI、测量血压、检测空腹血脂、血糖或HbA1c水平，特别对于45岁以上者。还应鼓励患者减肥、运动、戒烟戒酒。对于存在多项危险因素的患者，建议口服阿司匹林或小剂量多西环素[18]。代谢性共病还可能影响玫瑰痤疮的系统治疗，比如血清胆固醇和三酰甘油升高是系统性维甲酸类治疗的常见不良反应，而异维A酸是丘疹脓疱型玫瑰痤疮的重要治疗[22]；另外，鉴于横纹肌溶解症是他汀类降血脂药的重要不良反应，而在接受异维A酸治疗的患者中也有横纹肌溶解症的罕见报道[23]，故对合并血脂障碍的玫瑰痤疮患者进行药物干预时应考虑到这些潜在的疾病-药物或药物-药物相互作用。