β肾上腺素受体在血液系统恶性肿瘤中作用的研究进展

茶晖 杨金江 李永萍

血液系统恶性肿瘤是涉及造血和淋巴组织的一组异质性疾病，是第四大常见癌症[1]。对患者的生命安全及生活质量造成了严重影响，尤其是年老体弱的患者预后较差。目前病因尚未明确，但大多数学者认为与环境、遗传、化学药物、感染等有一定关系。近年来，随着社会经济的发展，其发病率逐渐增高。抑郁、忧虑等慢性应激与肿瘤的形成和发展密切相关，交感神经系统（SNS）的异常激活被认为是可能的机制之一[2]。交感神经系统的异常激活导致肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增多，激活β-AR 信号途径促进肿瘤的发生发展[3]。β 受体阻滞剂能从源头阻断β-AR 通路，反转其在肿瘤中的促进作用，因此β 受体阻滞剂可能为肿瘤的治疗提供新的途径。目前国内有关β-AR 在肿瘤中的作用研究相对集中在实体瘤，有关血液系统恶性肿瘤的研究相对较少，国外的相关文献表明其在促进白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的发生发展中有着关键的作用。现就血液系统恶性肿瘤与β-AR 的相关性研究综述如下。

1 β肾上腺素受体结构与功能

肾上腺素受体的概念由Dale 在1906年首次提出，1948年首次对肾上腺素受体的分类进行了报道。β-AR 共有3 种亚型，它们在结构方面具有一些共性，是拥有7个跨膜螺旋结构的蛋白质，两端分别是细胞外的N 端结构域和胞质内的C 端尾巴，中间的结构由3个胞外环和3个胞内环组成。它们分别表达于不同的正常组织。β1-AR 最为常见，对去甲肾上腺素和肾上腺素都有很高的亲和力，主要表达于心脏，对心脏有正性作用，也可见于大脑、膀胱、脂肪组织等。β2-AR 对去甲肾上腺素的亲和力较肾上腺素低，主要分布于血管、支气管、胃肠道平滑肌及多种免疫细胞中，参与介导血管和其他平滑肌的松弛、胰岛素释放、糖原分解及调节免疫细胞功能等。β3-AR 主要分布于脂肪组织，也可见于心脏、子宫、膀胱，与脂肪酸的代谢、心脏收缩抑制及子宫膀胱平滑肌的收缩有关[4]。

2 β肾上腺素受体在血液系统恶性肿瘤发生发展中的作用

2.1 β-AR 信号转导有益于血液系统恶性肿瘤进展

2.1.1 白血病与β-AR β-AR 信号通路能加速白血病的进程，但具体的机制目前尚未阐明。目前的研究表明可能有以下几种作用：①直接促进白血病细胞生长、分化。研究发现β-AR 激动剂在体外能促进Friend 白血病菌落的生长及早幼粒细胞系HL-60 细胞的分化，对分化的刺激作用可能通过β-AR-AC（腺苷酸环化酶）-cAMP（环磷酸腺苷）途径实现[5，6]；②通过与炎症相关的因素影响白血病的进展。β-AR 信号传导能增加促炎因子IL-10 的产生来抑制抗CLL T 细胞，间接影响CLL 的生长[7]；③损伤人体内正常的抑癌机制。研究表明ISO 能通过激活AML 患者cAMP-PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/ Akt（蛋白激酶B）途径，提高Akt2 蛋白表达，降低microRNA（miRNA）-29 表达，影响miR-29 在白血病发生过程中的抑癌作用[8，9]；④影响白血病细胞的抗凋亡作用。ADRB2 能通过β-ARAC-cAMP和激活Src 家族酪氨酸激酶调节细胞凋亡。在一项研究中发现ALL 患者经治疗后，复发患者的β2肾上腺素能受体基因（ADRB2）表达水平较持续缓解者降低,在CLL 细胞中也发现了类似的情况，ADRB2 的密度低与疾病进展有关[10]；⑤损伤肿瘤免疫。动物实验表明慢性应激能通过β-AR信号通路调控白血病细胞肿瘤的负担和扩散，这与β-AR 抑制NK 细胞的活性，降低对白血病细胞的杀伤作用有关[11]；⑥影响白血病细胞的转移。研究表明激活β-AR，能通过AR-AC-cAMP-Ca2+-肌动蛋白轴，降低白血病细胞的可变形性，增加侵袭性[12]；⑦损害SNS 在正常骨髓造血中的作用。研究表明白血病在浸润部位会引起交感神经疾病，进而损害HSC 利基功能，促进白血病骨髓浸润，继而加重白血病[13]，表明β-AR 与白血病有双向影响的可能性。

2.1.2 淋巴瘤与β-AR β-AR 在淋巴瘤中的作用表现出了矛盾的现象。有研究表明激活β-AR 能诱导S49 淋巴瘤细胞凋亡，可能通过以下两种途径来实现[14，15]，一种途径是通过激活Gs 蛋白-ACcAMP-PKA（蛋白激酶A）的信号级联诱导Bim（B细胞淋巴瘤2 家族的促凋亡成员）的mRNA 表达，阻止淋巴瘤细胞的细胞周期进程，从而诱导细胞的凋亡。另一途径则是通过Gas 激活Src 家族酪氨酸激酶来实现。然而，另有研究表明刺激β-AR 在淋巴瘤中起到诱导肿瘤生长和转移的作用。例如，Nissen 等[16]研究发现在B 细胞淋巴瘤的Eu-myc小鼠模型中，非选择性β-激动剂异戊二烯的慢性治疗促进了淋巴瘤的发展。这矛盾的现象可能与肿瘤细胞所处环境不同有关，我们认为肿瘤微环境是β-AR 对淋巴瘤起促进作用的关键因素。

2.1.3 多发性骨髓瘤与β-AR 多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病，约占全部血液系统恶性肿瘤的10%[17]，其发病机制十分复杂，多种细胞信号通路参与其中。已经证明MM 细胞系表达β-ARs，且肾上腺素在体外刺激骨髓瘤细胞的生长，中和硼替佐米的抑制作用[18]。表明β-AR 信号转导能促进MM，而且很可能由骨髓瘤细胞上表达的β-AR 介导。血管内皮生长因子（VEGF）在其中可能有重要作用，研究表明激活β-AR 能上调VEGF，触发VEGF 受体1（Flt-1）酪氨酸磷酸化，激活Akt-1和ERK（细胞外信号调节激酶），通过诱导内皮细胞增殖和迁移，促进血管生成来促进MM 肿瘤细胞的生长、迁移和存活，同时还能增加破骨细胞活性和趋化性，影响树突状细胞成熟，这可能与MM的溶骨性病变和免疫缺陷等临床特征有关[19，20]。与白血病相似，炎症相关因素在β-AR 对MM 的促进作用中至关重要。激活β2-AR 能增强抗炎细胞因子IL-6 的产生，而IL-6 在MM 中PI3K / Akt / 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Ras / Raf / MEK / Erk 信号通路中具有重要作用。PI3K / Akt / mTOR 途径介导多种骨髓瘤生长细胞因子发挥作用,Ras/ Raf / MEK/ Erk 途径参与细胞存活、增殖、血管生成和迁移等多种生物学过程[21]。除了上述的信号传导，β-AR可能还通过其他途径在MM 中发挥作用。

2.2 β-AR 信号转导降低淋巴瘤的免疫治疗功效癌症免疫疗法是治疗造血系统恶性肿瘤的重要方法，通常分为癌症疫苗接种、细胞转移疗法和免疫检查点阻断。肿瘤特异性细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）介导的细胞免疫起主要的治疗作用。研究表明β-AR 信号传导能抑制CD8+T 细胞的增殖和细胞杀伤力，减少IFNγ（干扰素γ）的产生从而降低靶向CD8+T 细胞的抗肿瘤作用而对肿瘤免疫疗法产生不利影响[16]。阻断β-AR可以反转这种抑制作用，减少肿瘤的生长。T 细胞的代谢重编程（糖酵解和氧化磷酸化）对细胞的激活、分化和效应子功能的能量和生物合成十分重要。激活β-AR 能抑制CD28-PI3k-Akt-mTOR 途径以及下调葡萄糖转运蛋白（GLUT1），影响CD8+T 细胞的葡萄糖摄取、抑制糖酵解、削弱线粒体功能，从而影响代谢重编程[22]。β-AR 对T 细胞启动的影响可能是另一个重要方面。研究表明β-AR 信号传导对CD8+T细胞的抑制发生在细胞初始启动阶段。阻断β-AR可能通过支持淋巴细胞从淋巴结（LNs）中流出，改善了TDLN（引流淋巴结）里幼稚CD8+T 细胞的启动[23]。研究发现多种肿瘤中程序性死亡受体1（PD-1）表达均有升高，PD-1 在与PD-L1 连接后能募集蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）使T 细胞受体（TCR）介导的信号主要整合体Zap 70 去磷酸化并失活，抑制CD8+T 细胞使其逐步失去功能影响肿瘤免疫，抗PD-1 通过阻断PD-1-PD-L1 途径产生治疗作用[24]。β 受体阻滞剂通过降低CD8+T 细胞上PD-1 及CD4+调节性T 细胞（Tregs，CD4+FoxP3 +）的表达，增加IFN-γ+ CD8 TIL 与Tregs 的比率，改善抗PD-1 的功效[25]。

2.3 阻断宿主APC的β2-AR 信号传导能增强移植物抗肿瘤作用异基因造血干细胞移植（allo-HCT）在治愈多种血液系统恶性肿瘤中都具有潜力。供体的T 细胞在其中具有重要作用，攻击宿主的肿瘤细胞是实现治疗作用的主要方式，称为移植物抗肿瘤（GVT）效应。而对正常宿主组织的攻击，则是造成严重并发症的原因，称为“移植物抗宿主病（GVHD）”。宿主的树突状细胞（DC）是一种抗原呈递细胞（APC），在诱导移植治疗中的GVT和GVHD 有重要作用[26]。研究表明阻断宿主APC 的β2-AR 信号传导能增强GVT 并改善GVHD[27]。具体的机制可能有以下几个方面：①阻断β2-AR信号传导后使得mTOR 信号增加，改变了DC 的代谢状况；降低转录激活因子3（STAT3）磷酸化，减少IL-10 分泌同时解除对NF（核因子）-κB 的抑制，增强了DC 的免疫原性[28，29]。②激活DC 细胞β2-AR 抑制Th1 细胞分化，影响免疫功能。β2-AR-β-arrestin和核因子κB 的抑制蛋白（IKBα）相互作用抑制了NF-κB 并使激活子蛋白-1（AP-1）激活受损，使得脂多糖（LPS）刺激诱导DC 产生的IL-12p70 减少，IL-12p70/IL-23 比值下降。另一种途径是通过β-AR-cAMP 信号传导抑制IL-12 分泌。阻断β-AR 信号传导后能改善DC 诱导T 细胞分化的能力[30]。③阻断DC 细胞中的β2-AR 能增强CD8+T 细胞的形成和扩增并提高CD8+T 细胞杀伤肿瘤的能力，从而增强GVT 效应。④阻断DC细胞中β2-AR 能改善T 细胞重构,T 细胞重构属于免疫重建的一部分，对于allo-HCT 的成功有重要意义[31]。

3 β肾上腺素受体阻滞剂

从第一种β肾上腺素受体阻滞剂合成至今已有60多年，根据药理作用的不同分为三代，是一类临床应用广泛且成熟的药物[32]。在高血压、心力衰竭、心律失常等疾病的治疗中有着很大的贡献，近年来的研究发现它在皮肤病、伤口愈合、神经系统疾病、血管瘤、黑色素瘤等疾病中都表现出了治疗潜力，甚至已经成为了婴儿血管瘤治疗的金标准[33]。越来越多的实验模型和观点研究证据表明，使用β-AR 阻滞剂可有效减缓癌症的生长和进展[32]。基础实验表明β3肾上腺素受体阻滞剂降低了低氧性髓样白血病细胞的存活和化学抗药性，在动物实验中也发现了纳多洛尔能阻止应激造成的小鼠生存率下降[11，34]。如前所述，β-AR 阻滞剂还能增强血液系统恶性肿瘤免疫疗法的疗效及在干细胞移植治疗中的GVT 并改善GVHD。流行病学调查表明，β-AR 阻滞剂的治疗给癌症患者的预后带来了益处[35]。但目前此结论还存在争议，仍需进行大量的基础以及临床研究来得到更多的证据。

4 小结

综上所述，β-AR 信号传导能加速血液系统恶性肿瘤的进展，β-AR 信号传导能通过表达于肿瘤细胞及肿瘤微环境中的β-AR 对炎症、血管生成、肿瘤免疫、抑癌作用、抗肿瘤细胞凋亡产生影响，促进肿瘤细胞的生长、分化、转移。不仅如此，还能对血液系统恶性肿瘤的治疗产生不利影响，影响患者预后。β-AR 在血液系统恶性肿瘤中的作用机制十分复杂，因β-AR 的定位、亚型、作用途径甚至是结合的配体展现出了多样性。如某些β-AR 激动剂表现出促进肿瘤细胞的凋亡[36]，急性应激激活SNS可以促进快速的免疫反应，但是持续的慢性应激通常具有免疫抑制作用。β-AR可以通过多种信号传导途径调节细胞过程。在血液系统恶性肿瘤中发挥作用的信号途径可能有以下几条：①经典的β-AR-AC-cAMP-PKA 通路，PKA 随后磷酸化带有PKA 受体氨基酸基序的靶蛋白上的丝氨酸或苏氨酸残基，进而发挥生理效应。对靶蛋白的磷酸化研究表明PKA 还可以直接激活Src 家族酪氨酸激酶。②cAMP 激活EPAC（鸟嘌呤核苷酸交换蛋白），之后依次激活Ras 样鸟嘌呤三磷酸酶Rap1A、B-Raf、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）/（ERK）1/2 等效应子。EPAC和PKA 的信号途径共同介导cAMP 对细胞形态、运动性、炎症、血管生成和侵袭的影响。③除了与Gs 蛋白偶联，β-AR 还能与抑制性G（Gi）蛋白偶联，激活PI3K-Akt 通路以及NF-κB 等下游分子。④非G 蛋白依赖性通路，β-arrestin 作为衔接蛋白,识别并结合被G 蛋白受体激酶（GRK 或betaARK）磷酸化的β2-AR,向ERK 发出信号，对细胞的生长和增殖产生影响[37～39]。β-AR 阻滞剂能够从源头阻断β-AR 信号通路，且具有廉价、耐受性良好、在临床上应用广泛的特点，目前的研究表明阻断β-AR 介导的途径可能是血液系统恶性肿瘤的一种新型治疗方向[38]。目前已有基础及临床的一些相关研究，但仍需要增加研究的数量及进行相关的前瞻性研究，进一步明确β-AR 的作用、机制，β-AR 阻滞剂的治疗效果以及最有可能使癌症患者受益的β 受体阻滞剂。