中西医结合治疗冷凝集素综合征合并自身免疫性溶血性贫血一例

李晓蕾 吴迪炯 魏 岳 李 朗 周郁鸿

冷凝集素综合征（cold agglutinin syndrome，CAS）是自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）的一种类型，是因自身红细胞凝集及在寒冷环境下导致慢性溶血性贫血，以末梢微循环栓塞为特征的一组疾病[1]。在治疗上应注意保暖，积极治疗原发病，可使用血管扩张药物，部分患者使用苯丁酸氮芥及环磷酰胺后血清IgM 降低，病情缓解。而中医药治疗该病在增强疗效的同时，可减轻西药的毒副作用，提高患者生活质量，延长生存期，现就临床中西医结合治疗CAS 合并AIHA 1 例，报道如下。

1 病案介绍

患者王某某，男，58 岁。因头晕、乏力3 年余，尿色深1 年余，发热1 周就诊。患者2014 年3 月无明显诱因下感头晕、乏力，遇冷有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即消失。体检发现血红蛋白100g/L，未予特殊治疗。2016 年6 月患者上述症状加重，并伴有麻木感，出现酱油色尿，来浙江中医药大学附属第一医院血液科门诊检査。血常规：白细胞5.1×109/L，血红蛋白96g/L，血小板278×109/L，网织红细胞百分比6.2%；肝肾功能：总胆红素44μmol/L，间接胆红素33μmol/L，余无异常；抗人球蛋白试验（Coomb's）直接阳性、抗C3 阳性；CD55/CD59 正常；冷凝集试验阳性，4℃效价高至1∶16000。诊断：冷凝集素综合征；自身免疫性溶血性贫血。先后予泼尼松、阿赛松等治疗，疗效欠佳，乏力症状未能明显改善。2 个月后再次来我院，予泼尼松联合中药治疗，血红蛋白上升并维持在120g/L 左右。2017 年10 月8 日患者出现发热，体温最高39.1℃，小便排出不畅，涩痛，就诊于其他医院，查血常规：白细胞7.4×109/L，血红蛋白83g/L，血小板171×109/L；泌尿系B 超示前列腺增生伴结石，残余尿量增多。考虑前列腺炎，予异帕米星抗感染及止痛等对症治疗，并留置导尿，治疗后热度渐退，涩痛、排尿不畅等症状缓解。复查血常规：白细胞5.4×109/L，血红蛋白64g/L，血小板227×109/L。患者为进一步中西医结合治疗，至我院门诊就诊。

治疗经过：2017 年10 月16 日首诊：尿色淡红，伴面色苍白，神疲乏力，食少纳差，时有腰脊酸冷，四肢厥冷，舌质淡苔薄白，脉细弱。我院化验检查：血常规：白细胞7.1×109/L，中性粒细胞百分比82.7%，血红蛋白63.0g/L，平均红细胞血红蛋白含量41.80pg，平均红细胞血红蛋白浓度380.0g/L，血小板272×109/L，网织红细胞百分比1.78%。含铁血黄素试验阳性。生化类：丙氨酸氨基转移酶68IU/L，直接胆红素11.9μmol/L，间接胆红素12.2μmol/L。血沉92mm/h。铁蛋白1310.3ng/mL。直接抗人球蛋白试验（多特异性、C3）阳性，间接抗人球蛋白试验阳性。冷凝集素试验阳性，4℃效价高至1∶1000。30℃时，在白蛋白或生理盐水内，凝集素效价仍增高。骨髓常规：红系增生，结合临床，提示骨髓反应性增生。腹部B 超：脾肿大，考虑肝血管瘤可能。西医诊断：冷凝集素综合征；自身免疫性溶血性贫血；中医诊断：尿血（肾气亏虚证）。患者因年近60 岁，肾气已衰，加之过劳耗气伤肾，摄血无权，故见血逸脉外，而见血尿，故见尿色淡红。肾气不足，日久肾阳受损，故可见腰背酸冷。阳气虚损不能温煦四肢，则四肢厥冷。血尿日久以致血虚，血虚则无以荣上，故见面色苍白。元气不足，脏腑功能减退，则神疲乏力。久病致脾气受损，失于运化，故见食少纳差。舌淡系营血虚不能荣于舌。脉细弱乃气虚血衰，气虚血行无力，血虚脉道失充所致。四诊合参，诊为尿血，证属肾气亏虚、摄血无权；病因为肾气亏虚，病位在脾肾，病性为虚。治予补益肾气、固摄止血，兼健脾益气。方以无比山药丸加减：熟地18g，淮山药25g，山茱萸12g，怀牛膝15g，肉从蓉12g，巴戟天10g，菟丝子、茯苓各15g，淡附子、肉桂各5g，泽泻、杜仲各15g，赤石脂10g，补骨脂15g，仙鹤草30g，紫草15g，蒲黄10g。每天1 剂，水浓煎，早晚分服。西医以泼尼松15mg，每天1 次维持治疗。医嘱：注意保暖、避免受寒等。

2017 年11 月15 日复诊：服药1 个月后，尿色转淡黄，胃纳渐佳，面色渐荣，乏力症状较前明显改善，腰背酸冷之症有所好转。时值大寒时节，患者自诉仍有指端突发变白麻木现象且发作较前频繁，甚则大腿部等皮肤受冷后可突发变紫，温暖后可好转。舌质淡红薄白，脉细。复查血常规提示：白细胞6.2×109/L，血红蛋白107g/L，血小板208×109/L。尿常规无殊。故治疗重在温通血脉，补益气血。方以当归四逆汤加减：黄芪30g，当归12g，通草5g，桂枝9g，北细辛3g，炙甘草6g，红枣15g，淡附子3g，干姜9g，茯苓、炒白术各12g，炒陈皮6g，六神曲20g，怀牛膝、丹参各15g。每天1 剂，水浓煎，早晚分服。西药继续予泼尼松15mg，每天1 次维持治疗。

2017 年11 月29 日三诊：自诉肢端厥冷发作次数稍减，恢复较前快，胃纳如前，二便调，故维服前方，改当归12g 为当归尾9g 并加木瓜12g 加强通络之功。嘱患者加强保暖，以防反复。

随诊，患者于2018 年1 月10 日来诊，尿液淡黄，但因外感风寒，治予葛根汤加减以解表散寒、宣肺利咽。嘱不必尽剂，表证得散即当复诊。服用5 剂后，寒邪驱散，表证得解，于2018 年1 月15 日来诊，尿液淡黄，自述精神较好，乏力之症不明显，但仍有腰酸冷痛之证，当温阳益肾、健脾益气调之，予右归丸合理中丸加减：淡附子6g，肉桂、干姜各9g，山药12g，山萸肉、黄丝子、巴戟天、盐杜仲各9g，枸杞子15g，白术、茯苓各9g，甘草6g，党参、黄芪各15g，当归5g，熟地、川芎各9g。每天1 剂，水浓煎，早晚分服。西药予泼尼松每周减量2.5mg 直至5mg，每天1次维持治疗。

予前方治疗3 个月后患者自述已无肢端厥冷之象，复査Coomb’s 试验示直接抗人球蛋白试验（多特异性、C3）阳性，间接抗人球蛋白试验转阴，冷凝集试验1:32。故嘱患者暂停激素药物，改以补气养血为主口服中药调理，方以归脾汤加减：党参9g，白术12g，黄芪20g，茯苓15g，当归6g，远志筒9g，制首乌15g，陈皮6g，白芍9g。同时嘱患者避风寒，慎起居，节饮食，调情志，以求事半功倍。

随后6 个月内血象监测，血常规示血红蛋白在111～124g/L 之间波动，网织红细胞百分比正常，尿常规未出现血红蛋白尿。患者自觉诸症可，要求暂停中药，考虑患者依从性佳，能坚持门诊随诊，故应允。至今未出现明显溶血现象。

疾病转归：经治疗后，患者症状基本消失，轻度贫血，直接抗人球蛋白试验部分转阴性，冷凝集效价正常（＜1∶40）。参照第三版《血液病诊断及疗效标准》[2]疗效评价属好转。

2 讨论

CAS 多为继发性，原发性少见，继发性患者多与淋巴增殖性疾病、病毒感染性疾病及结缔组织病有关[3]。冷凝集素主要为IgM 抗体，当温度较低时，该抗体可作用于自身的红细胞抗原而发生红细胞凝集反应，而凝集的红细胞进一步阻塞末梢微循环而出现发绀、溶血。而当体表温度升高时，IgM 抗体与红细胞抗原发生可逆的分解，症状迅速消失[4]。典型临床表现为贫血及黄疸，在寒冷环境中表现为耳廓、鼻尖、面颊、手指足趾发绀至灰白，稍暖后即转红润，急性大量溶血时可有血红蛋白尿，脾脏可轻度肿大[5]。血清中可测得高滴度的冷凝集素，直接抗人球蛋白试验阳性，骨髓呈红系增生象。根据病情不同表现，中医可归属于“尿血”“黄疸”“虚劳”“厥证”等范畴。中医病因可归纳为劳倦过度、外感寒邪、年迈体弱、久病成邪等因素，病机为各种病因导致阳气虚衰，复加寒邪侵袭，内外寒交加，阻滞气血，或气虚失固，或温煦失职，或湿从寒化，而致血尿、厥冷、虚黄之证，久病必致气虚血亏，呈头晕乏力、面色无华之象。该病治疗需突出主证，急性溶血期当以固摄止血为要，肢端发绀为主时则以温经通脉为纲，虚黄明显时必求升阳泻浊之法。此外，需注意该病为自身免疫性疾病，病情缠绵且易反复，严重贫血时患者常需输血支持，长久以往，患者常伴铁蛋白升高，造成铁过载，此时患者往往出现颜面肤色变暗，舌色变暗。此象正合中医“久病则瘀”之说，所谓阳虚则寒凝，气虚无以行血，寒凝血滞则成瘀，故在中医治疗中，可随证加入活血之药以提高疗效。此案例中该患者急性溶血期遵循《血证论》中止血、消瘀、补血、宁血之治血四法，以补肾固摄为要，可谓标本兼施，疗效肯定，针对四末之厥，《伤寒论》云“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，本方以温补通脉为法，正如《金镜内台方议》中解释道：当归补血为君，芍药养营为臣，桂枝、细辛散寒温气为佐，大枣、甘草益中，通草通其脉道共为使，加用黄芪取气能生血之意，附子、干姜加强温阳之功，牛膝、丹参活血使补血而不滞。诸症缓解，唯稍稍留气血亏虚之象，则投以归脾汤补气养血以复其正，分期辨证，主次分明，是治疗之原则，唯有症证合一，法随证立，方能直达病所，效如所愿。

在治疗该病的过程中，尚有以下三点须加以注意：（1）养阴药物宜慎用、少用。该病目前西药主要为激素治疗，患者往往出现阴虚证，如舌红少津、面部潮红、少寐、脉细数等。据临床观察，投以养阴药后，患者常出现腹胀、便溏等证。究其原委，实因该病之本是气虚血败之故，投以养阴药不利于脾气的恢复，故治疗当以温阳健脾益气为主。若需养阴则宜选清补之品，如百合、石斛之类。同时，激素药物可逐步撤除。（2）慢性型患者不宜投用水牛角、蛇舌草、黄芩等药物。这些药物虽曾认为对抗原抗体的免疫反应有抑制作用，但对于慢性，尤其是脾肾阳虚型患者，则效果欠佳，反会更伤患者阳气。（3）该病常见血栓性静脉炎、下肢慢性溃疡等并发症，治疗时须加注意。倘若临床表现以并发症为突出时，治疗当按急则治其标的原则，先治并发症。对于血栓性静脉炎，临床有热毒、虚寒之别。热毒者，治拟清热解毒，祛瘀止痛。虚寒者，治拟温用通脉散寒。方用阳和汤合桃红四物汤加减。对于下肢慢性溃疡，如局部有感染、焮红漫肿者，治以清热解毒利湿。如局部无明显感染，仅表现为溃疡面经久难敛者，治疗宜内服与外治同用。内服宜益气活血为主，外敷可用白玉膏。如局部同时用红外线灯照射，更助养血活血之功，效果更佳。