头孢菌素抗生素结晶方式总结

陈 辉，李 刚，程 燕，刘玉智，郝 翠，孙芸芸

(1.齐鲁工业大学(山东省科学院) 山东省分析测试中心，山东 济南 250014； 2.山东财经大学 体育学院，山东 济南 250014； 3.山东青科环境科技有限公司，山东 济南 250014)

头孢菌素类抗生素是一类半合成抗生素，该类抗生素具有抗菌谱广、毒性低、对β- 内酰胺酶的稳定性强等优点，被广泛应用于临床[1]。根据抗菌谱与抗菌活性的不同，主要将头孢菌素分为五代。无论是哪一代的头孢菌素，其最后的产品获取往往都是通过结晶来实现的。结晶方式的选取与结晶条件的确定也决定了产品的质量、收率等[2]。本文以代数为头孢菌素分类基础，对常见头孢菌素药物的结晶方式进行了总结。

1 头孢类药物制备中所涉及的主要结晶技术

目前用于头孢菌素类抗生素结晶的方法主要有：溶析结晶、反应结晶和冻干结晶或者几种组合起来的耦合结晶[3-4]。

溶析结晶是指向物系中加入溶析剂，降低溶质在溶剂中溶解度的方式而实现结晶的一种方法。溶析结晶操作简便，能耗低，适合于抗生素类药物和酶等热敏性物质的结晶。反应结晶不同于一般的结晶过程，一般的反应结晶由两个或两个以上的可溶性物质发生化学反应而生成一种难溶物质，形成过饱和溶液并析出晶体的结晶方法。反应结晶一般由以下三步组成：由化学反应产生驱动力、形成晶核与晶核生长。冻干结晶常用溶剂为水，其原理是把含有水分的物料预先降温，冻结成冰点以下的固体，在高真空条件下使冰升华，从而得到产品。冷冻干燥在低温真空条件下进行，能防止药物因温度湿度而发生的变质，但该法具有高耗能、效率低、生产设备结构复杂、成本高的局限性。冷却结晶指的是冷却热饱和溶液法，此结晶过程基本不去除溶剂，而是由于温度降低，溶质在溶剂中的溶解度下降而析出晶体，由于头孢基团往往遇热不稳定，所以冷却结晶在头孢类药物的制备过程中应用较少。

2 头孢菌素类抗生素的结晶制备方法

头孢菌素抗生素的种类很多，公认的分类方式是根据其化学性质和抗菌活性特点对其进行分代，目前已由第一代发展到第五代。

2.1 第一代头孢菌素结晶制备方法

第一代头孢菌素类抗生素在20世纪60～70年代率先上市，为半广谱抗菌药，主要适用于G+菌，对β-内酰胺酶不稳定，代表药物有头孢羟氨苄、头孢硫脒、头孢拉定、头孢噻吩钠和头孢唑啉钠等。

头孢羟氨苄[5-6]生产过程包括硅化反应、酰化反应、水解或醇解反应及结晶提纯4个步骤。其结晶提纯方法主要有两种：一种是先制得头孢羟氨苄的DMF复盐，再经溶析结晶或者反应结晶制得头孢羟氨苄产品；另一种是调节水解液(或醇解液)的pH值，制得粗品头孢羟氨苄，然后再经溶析结晶制得产品。

头孢拉定、头孢噻吩钠和头孢唑啉钠主要采用反应结晶法。其反应过程大致相似，主要为：将头孢拉定酸(头孢噻吩酸、头孢唑啉酸)溶于溶剂中，然后滴加成盐剂生成其钠盐，当达到过饱和度时，晶体析出。其中头孢唑啉钠也可采用冷冻干燥法制备，该法所得产品为无定型粉末，稳定性稍差。

2.2 第二代头孢菌素结晶制备方法

第二代头孢菌素类药物为广谱抗菌药，对β-内酰胺酶稳定；其抗G-菌活性高于第一代，代表药物有头孢替安、头孢美唑钠、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛、头孢替坦二钠等。头孢西丁钠[7]采用的结晶方法主要有两种：一种是反应结晶，即头孢西丁酸和成盐剂(60%乳酸钠、异辛酸钠、甲醇钠、碳酸钠和乙酸钠等)经一步成盐反应析出制得，在此过程可以加入晶种或反溶剂或降低温度控制反应速率；另一种是溶析结晶，即头孢西丁钠粗品在良溶剂中溶解后，滴加反溶剂(乙醚、乙腈、水的单一或混合溶剂)析晶得到头孢西丁钠。

头孢呋辛酯在人体内具有生物利用价值的是无晶型固体，制备方法是首先制通过溶析结晶制备结晶型头孢呋辛酯，再通过喷雾干燥、冷冻干燥等技术制得无定型产品。头孢美唑钠与头孢替坦二钠则是采用冻干结晶制备的。

头孢克洛在中性及碱性环境中易分解，而在偏酸性环境中较稳定，是由化学半合成法及酶法制备的，主要结晶工艺是溶析结晶法和反应结晶法，其原理同头孢西丁钠相似。

头孢替安粗品的制备是使用溶析结晶的方法：先用盐酸酸化成盐，然后缓慢滴加丙酮，在滴加过程可加入晶种诱导析晶，即得盐酸头孢替安。

2.3 第三代头孢菌素结晶制备方法

第三代头孢菌素具有广谱、高效和耐霉的特点，对G-菌有高效抑制作用且对β-内酰胺酶稳定。其代表药物有头孢克肟、头孢唑肟钠、头孢他啶、头孢曲松钠、头孢匹胺钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠等。

头孢克肟[8-9]的分离纯化主要有三种：钠盐法、二环己基胺盐法、叔辛胺盐法；首先将头孢克肟悬浮于醇-水或者丙酮-水溶液中，然后滴加碱溶液(碳酸氢钠、二环己基胺、叔辛胺)，发生成盐剂反应，产物自动析出，再经水解反应可得高纯度的头孢克肟，该结晶方式属于反应结晶范畴。

头孢噻肟钠[10-12]及头孢曲松钠[1]的分离纯化一般采用溶析结晶法。将头孢噻肟酸(头孢曲松酸)溶于碱液中，生成溶于水的钠盐，再滴加有机溶媒，经溶析结晶得到产品。

头孢唑肟钠[13]、头孢他啶、头孢哌酮钠和头孢匹胺钠主要采用反应结晶法制备。其反应过程为：以头孢噻肟酸(头孢他啶二盐酸盐、孢哌酮酸、头孢匹胺酸)为原料，在溶媒中和成盐剂或者调节pH经一步反应析晶制得。其中头孢哌酮钠与头孢匹胺钠也可采用冻干法制备，该法所得产品为无定型粉末，杂质高、稳定性稍差。

2.4 第四代头孢菌素结晶制备方法

第四代头孢菌素类抗生素对G+菌、G-菌均有高效，对多数耐药菌有较高活性且对β-内酰胺酶高度稳定，代表药物有头孢匹罗硫酸盐、头孢唑兰盐酸盐、硫酸头孢噻利、头孢吡肟盐酸盐等。该类药物主要采用反应结晶法。其反应过程为：将合成所得到的头孢唑兰(头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利)在溶媒中经酸(盐酸、硫酸)酸化，一步反应析晶制得。

2.5 第五代头孢菌素结晶制备方法

第五代头孢菌素类药物目前常见的仅有两种，即头孢吡普酯和头孢洛林酯，具有抗菌谱广，抗G+菌、G-菌高效等优点，是目前仅有的可以有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)的β-内酰胺类抗生素。该两种药物均是通过反应结晶的方式制备的。

3 结语

结晶是头孢菌素类抗生素制备的重要组成环节，结晶方式的选择与结晶条件的控制可以有效改善头孢类药物产品的质量。对于不同类型头孢药物结晶方式的总结，可以从中获取结晶条件控制的规律，为将来其他头孢类药物结晶工艺的优化提供基础。