《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》解读

霍晓川 缪中荣

抗血小板治疗是缺血性脑血管病介入治疗的首要且贯穿始终。无论是动脉粥样硬化的病理学基础引起的血栓形成、手术操作导致的血管内皮损伤血小板激活，还是微血栓形成造成的脑组织灌注不足，其最主要的原因均为血小板聚集、血栓形成。血小板激活和聚集在动脉粥样硬化性血栓形成的发病机制中发挥关键作用，也是导致急性冠脉综合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病如急性冠脉综合征和缺血性卒中的基本治疗策略。现有的抗血小板药物中，阿司匹林通过抑制环氧合酶和血栓素A2 的合成而发挥抗血小板聚集作用，噻吩吡啶类药物（如氯吡格雷、替格瑞洛）通过抑制血小板ADP 受体而减少ADP 介导的血小板激活和聚集，但二者的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号转导通路。血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂通过占据受体结合位点，使之无法与黏附蛋白相结合，从而特异性快速抑制血小板聚集。

近年越来越多的证据支持血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂替罗非班可以作为血栓栓塞性疾病的治疗选择，冠心病和脑卒中的权威指南也推荐替罗非班［1⁃5］，但其在临床实践中的应用经验仍相对不足。我国急性缺血性卒中血管内治疗协作组（ANGEL）组织多个医疗中心开展的取栓登记研究显示，替罗非班并不增加机械取栓术的出血风险，且可能与后循环缺血性卒中患者机械取栓术后病死率降低有关［6］。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》［4］推荐，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂可以治疗和减少血管开通后的再闭塞，提高再灌注率，但最佳药物剂量和灌注速度尚不确定，有效性和安全性尚待随机对照试验的验证（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。然而，2019 年美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）的急性缺血性卒中早期管理指南［7］基于病例报告、单中心回顾研究以及急诊颈动脉或椎动脉支架植入术中应用血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂情况，给出血管内治疗期间静脉应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的有效性和安全性尚不明确（Ⅱb 级推荐，C⁃LD 级证据）的推荐意见。

为了临床更合理、规范地应用替罗非班，中国卒中学会组织国内神经介入领域知名专家成立撰写委员会，由首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣教授牵头，参考国内外抗血小板治疗相关指南与专家共识，全面复习替罗非班相关最新文献，结合我国替罗非班实际应用情况，共同撰写《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》（以下简称共识）［8］。共识主要包括五部分：（1）替罗非班的药理学机制和药代动力学。（2）替罗非班的给药途径和药物剂量。（3）替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病中的应用。（4）替罗非班的不良反应和处理原则。（5）总结与展望。

一、替罗非班的药理学机制和药代动力学特点

导致血小板聚集的众多信号转导通路中，阿司匹林和氯吡格雷仅能不可逆地抑制其中1 条或2 条通路，而对已经激活的血小板无效；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用于最终的唯一聚集通路，竞争性结合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体，阻止其与纤维蛋白原结合，从而快速、全面地抑制血小板聚集。

共识总结了替罗非班药代动力学特点：（1）起效时间，静脉注射后5 分钟内血小板抑制率即＞90%。（2）半衰期，1.4 ～1.8 小时，需持续给药，约有50%患者停药4 小时后血小板功能恢复。（3）血浆蛋白结合率，正常人群血浆蛋白结合率为36% ～69%。（4）受体可逆性，停药后4 小时血小板功能可迅速恢复50%。（5）生物转化，主要经尿路和胆道排出原形药物。（6）消除途径，主要经肾脏（40% ～70%）和胆道清除［8］。

二、替罗非班的给药途径和药物剂量

替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病治疗中的推荐给药途径包括静脉内给药和动脉内给药，对于急性缺血性卒中患者，替罗非班的推荐给药途径为静脉给药或联合导管内给药［5，9⁃10］。再根据患者的出血和缺血风险负荷选择适宜的药物剂量。

三、替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病中的应用

1.替罗非班单药治疗急性缺血性卒中 结合替罗非班治疗急性缺血性卒中安全性（SaTIS）研究［6］等结果，共识推荐，小动脉闭塞（SAO）型进展性卒中患者静脉输注替罗非班0.40 μg/（kg·min）30 分钟，再连续静脉输注0.10 μg/（kg·min）维持至少24 小时是合理的（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。

2.替罗非班与静脉溶栓联合治疗急性缺血性卒中 国内研究显示，早期应用替罗非班与神经功能结局改善［改良Rankin 量表（mRS）评分≤2 分］显著相关，而与症状性颅内出血和死亡无关联性［11］。rt⁃PA 静脉溶栓后不同时间点予以替罗非班的疗效研究显示，溶栓后2 ～12 小时予以替罗非班的患者神经功能改善获益最大［12］。基于现有研究证据，共识指出，对于发病时间处于静脉溶栓治疗时间窗的急性缺血性卒中患者，替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的，并推荐静脉溶栓后2 ～12 小时静脉输注0.40 μg/（kg·min）30 分钟，再连续静脉输注0.10 μg/（kg·min）24 ～72 小时，根据肌酐清除率进行调整（Ⅱa 级推荐，C 级证据）。

3.替罗非班在血管内治疗中的应用 （1）急性大血管闭塞血管内治疗围手术期：急性缺血性卒中的血管内治疗技术包括支架取栓术、抽吸取栓术、动脉溶栓、血管成形术等。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》［4］推荐，明确串联病变或原位狭窄病变，需行血管成形术时可术中予糖蛋白抑制剂（GPI，替罗非班或依替巴肽）；若应用替罗非班，先静脉给药或联合导管内给药0.40 μg/（kg·min）负荷剂量持续30 分钟（总剂量不超过1 mg），再静脉泵入0.10 μg/（kg·min）维持24 小时。国外有小样本研究探讨急性缺血性卒中血管内治疗围手术期应用替罗非班的有效性和安全性，结果显示，应用替罗非班的患者可获得更好的血管再通率，但部分患者出现颅内出血等不良反应［13⁃14］。国内相关研究则显示，急性缺血性卒中血管内治疗后应用替罗非班并不增加出血风险［10，15⁃16］。基于现有研究证据，共识推荐，对于接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者，预防性应用替罗非班仍存有争议，可以考虑术中动脉内应用小剂量（0.25 ～0.50 mg）替罗非班，以1 ml/min 速度输注，再静脉滴注0.20 ～0.25 mg/h 维持12 ～24 小时，并严格监测出血（Ⅱb 级推荐，B 级证据）；对于急性缺血性卒中血管成形术或机械取栓术后血管内皮损伤致反复动脉闭塞的患者，可以考虑替罗非班作为血管内治疗的辅助治疗，药物剂量为联合导管内动脉给药0.40 μg/（kg·min）负荷剂量持续30 分钟（总剂量不超过1 mg），再静脉泵入0.10 μg/（kg·min）维持24 ～48 小时，并结合CT 复查结果调整用药（Ⅱa 级推荐，B 级证据）；应用替罗非班后桥接抗血小板药物时，建议复查影像学以排除出血，可考虑二者重叠4 ～6 小时（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。（2）非急性期大血管闭塞血管内治疗中的应用：症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗围手术期也可应用糖蛋白抑制剂，以减少手术操作导致的血栓栓塞并发症［17］。目前罕见关于非急性期大血管闭塞药物治疗的研究。国内研究显示，在术前双联抗血小板治疗和术中抗凝治疗的基础上，术中静脉滴注替罗非班可以显著提高支架植入术的临床疗效，改善神经功能，且并不增加颅内出血发生率［18］。结合国内外研究经验，共识推荐，对于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄病变，围手术期预防性应用替罗非班0.15 μg/（kg·min）维持36 小时对减少手术操作导致的血栓栓塞并发症可能有益（Ⅱb 级推荐，C 级证据）。（3）替罗非班在颅内动脉瘤血管内治疗中的应用：关于糖蛋白抑制剂作为颅内动脉瘤血管内治疗的挽救性治疗，一项纳入23 项临床研究的Meta 分析显示，与应用溶栓药物相比，应用糖蛋白抑制剂可以显著降低围手术期脑卒中和脑出血发生率和长期发生率，血管再通率也有增加趋势，且替罗非班或依替巴肽的血管再通率高于阿昔单抗［19］。研究显示，颅内动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血患者行支架植入术或血流导向装置介入治疗前予替罗非班0.10 μg/（kg·min），并于停药前2 小时予负荷剂量双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷600 mg负荷剂量在服药2 小时后可发挥血小板抑制作用），较为安全［20］。基于现有临床证据，共识指出，颅内动脉瘤患者行血管内治疗期间可选择性应用替罗非班作为挽救性治疗，推荐给药方式和剂量为静脉注射0.40 μg/kg，再静脉滴注0.10 μg/（kg·min）持续12 小时（Ⅱa 级推荐，B 级证据）；颅内动脉瘤血管内治疗围手术期预防性应用替罗非班推荐静脉滴注0.10 μg/（kg·min）维持12 小时（Ⅱb 级推荐，C 级证据）；破裂或未破裂的颅内宽颈或夹层动脉瘤临时决定行支架植入术时，替罗非班0.10 μg/（kg·min）静脉滴注优于负荷剂量抗血小板药物口服（Ⅱb 级推荐，C 级证据）。

4.特殊情况下用药 共识还推荐了特殊情况下的用药情况，包括老年患者、肾功能障碍患者，以及替罗非班与抗凝药物联合应用的安全性。

四、替罗非班的不良反应及处理原则

1.出血 替罗非班致出血多为轻微出血，而严重出血（包括颅内出血、腹膜后出血和心包积血等）极为罕见［9］。（1）微出血：不必停药，应密切观察、积极对症处理、治疗原发病，发生消化道出血时可应用质子泵抑制剂。（2）重度出血：共识建议立即停用替罗非班，以及输注血小板等对症处理。

2.血小板计数减少 国内文献报道，替罗非班引起的血小板计数减少发生率为0.5%～2.0%，通常发生于用药1 ～24 小时，停药1 ～6 天后（平均2.1 天）血小板计数恢复正常［21］。患者应于给药前和应用负荷剂量后6 小时检测血常规（包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积）并每日复查。发生血小板计数减少时，停用替罗非班后根据有无出血并发症调整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的应用，若血小板计数＜10 × 109/L 或发生严重出血时需输注血小板。严重血小板计数减少的患者若停药后血小板计数持续不恢复，可输注免疫球蛋白。停药后仍需每日检测血常规，直至血小板计数恢复正常。

五、总结与展望

目前，国内外指南明确推荐，高危急性冠脉综合征而出血风险低或血栓负荷重的患者、急性冠脉综合征抗血小板治疗不充分的患者，可以静脉内或冠状动脉内应用替罗非班［2，22］。急性缺血性卒中静脉溶栓后［23⁃25］或血管内治疗中辅助应用替罗非班业已显示出良好的有效性和安全性［10，15⁃16］。替罗非班在颅内动脉瘤血管内栓塞治疗中预防性应用和挽救性治疗血栓栓塞并发症中的作用也得到了初步证实［26⁃33］。

共识在临床广泛应用替罗非班的背景下提出，为替罗非班在脑血管病领域中的应用提供了临床经验和指导，并对医疗行为中安全、有效的用药提供了保障。

利益冲突 无