急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗的过去、现在和未来

缪中荣 霍晓川

脑卒中是导致人类病残和病死的主要疾病之一，其中急性缺血性卒中约占全部脑卒中的80%［1］，其治疗关键在于尽早开通堵塞血管、挽救缺血半暗带区。业已证实，rt⁃PA 静脉溶栓是急性缺血性卒中早期血管再通的有效方法［2⁃4］。随机对照试验显示，发病4.5 小时内行rt⁃PA 静脉溶栓有明确获益，且溶栓时间越早、获益越大［5］。但是由于静脉溶栓具有严格的治疗时间窗限制，故从中获益的患者不足3%，其治疗效果尚有巨大优化空间，尤其对于合并颅内大血管闭塞或病情较严重的患者效果欠佳、血管再通率较低（13%～18%）［6］。鉴于此，国内外学者一直致力于探索急性大血管闭塞性缺血性卒中（AIS⁃LVO）的血管内治疗（EVT）方法。

一、急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗：“艰难探索”

急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗临床疗效的探索，源于两项随机对照试验——尿激酶治疗急性脑栓塞试验Ⅱ（PROACTⅡ）［7］和大脑中动脉栓塞局部溶栓干预试验（MELT）［8］。PROACTⅡ试验是一项多中心前瞻性随机对照临床试验，共纳入180 例发病6 小时内的大脑中动脉（MCA）M1 或M2 段闭塞患者，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓（试验组）与单纯肝素化（对照组）的有效性和安全性，意向治疗（ITT）分析结果显示，试验组主要终点事件治疗后3 个月神经功能预后良好［改良Rankin 量表（mRS）评分≤2 分］率（40%对25%，P=0.040）和大脑中动脉再通［脑梗死溶栓血流分级（TICI）2b ～3 级］率（66%对18%，P ＜0.001）均高于对照组，而两组症状性颅内出血（sICH）发生率（10%对2%，P=0.060）和病死率［24.79%（30/121）对27.12%（16/59），P=0.800］差异无统计学意义［7］。MELT 试验纳入114 例发病6 小时内大脑中动脉M1 或M2 段急性闭塞致缺血性卒中患者，比较尿激酶原动脉溶栓（试验组）与标准药物治疗（对照组）的有效性和安全性，试验组主要终点事件治疗后3 个月神经功能预后良好（mRS 评分≤2 分）率有增加趋势但差异未达到统计学意义［49.12%（28/57）对38.60%（22/57），P=0.350］，两组症状性颅内出血发生率差异亦无统计学意义［8.77%（5/57）对1.75%（1/57），P=0.206］，总体疗效和症状性颅内出血发生率与PROACTⅡ试验结果相一致［8］。

除上述两项临床试验外，前期探索性试验还采用小样本研究评价小剂量（0.60 mg/kg）rt⁃PA 静脉溶栓联合动脉溶栓的有效性和安全性。脑卒中急诊管理试验（EMS）［9］、脑卒中介入治疗Ⅰ期和Ⅱ期试验（IMSⅠ和IMSⅡ）［10⁃11］显示，联合溶栓组神经功能预后优于单纯静脉溶栓组。EMS 试验旨在验证发病3 小时内rt⁃PA 静脉溶栓联合局部动脉溶栓的可行性、有效性和安全性，尽管联合溶栓无法改善临床预后，但仍具可行性且较易实现血管再通［9］。IMSⅠ试验探讨rt⁃PA 静脉溶栓联合动脉溶栓的可行性和安全性，联合溶栓组患者治疗后3 个月病死率和症状性颅内出血发生率与单纯静脉溶栓组相似［10］。IMSⅡ试验比较小剂量（0.60 mg/kg）rt⁃PA 静脉溶栓联合动脉溶栓（22 mg）的有效性和安全性，治疗后血管完全再通（TICI 分级3 级）率仅为4%，部分再通（TICI 分级1 或2 级）率为60%；进一步与美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）试验中的rt⁃PA组相比较，联合溶栓组治疗后3 个月预后良好（mRS评分0 ～2 分）率和症状性颅内出血发生率高于rt⁃PA组，病死率低于rt⁃PA 组［11］。

二、急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗：“步入寒冬”

2013 年发表于N Engl J Med 的3 项多中心前瞻性随机对照试验均未能显示出血管内治疗相比静脉溶栓的优越性，即IMSⅢ试验［12］、血栓切除术治疗脑卒中的机械取栓和再通研究（MR RESCUE）［13］和动脉溶栓对比全身溶栓治疗急性缺血性卒中试验（SYNTHESIS Expansion）［14］均公布了阴性结果，被喻为取栓治疗史的“寒冬”。然而正如von Kummer教授在述评中所表述的“IMS⁃3, synthesis, and MR RESCUE: no disaster, but down to earth”［15］，我们能够从失败中发现问题，更积极地面对现实：无血管闭塞证据、影像学评估不精准（大的核心坏死）、工作流程缓慢、血管再通率较低，使得上述研究无法准确反映血管内机械取栓的疗效。“当黑夜来临的时候，我们总会找出穿越黑暗的道路”，“冬天来了，春天还会远吗？”

三、急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗：“迎来春天”

荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（MR CLEAN）是首个经影像学证实的前循环近端大血管闭塞血管内治疗有效的随机对照试验，Werner Hacke 教授评价其为“迈向正确方向的第一步！”［16］。该项研究纳入500 例发病6 小时内经CTA 证实的前循环大血管闭塞患者，随机分为标准内科治疗组（267 例）和血管内治疗组（233 例），血管内治疗组治疗后3 个月预后良好（mRS 评分0 ～2 分）率更高［32.62%（76/233）对19.10%（51/267）；OR=2.05，95%CI：1.39 ～3.38］，为期2 年的随访结束后，血管内治疗组长期神经功能获益更显著［37.11%（72/194）对23.86%（47/197）；OR=2.21，95%CI：1.30 ～3.73，P=0.003］。

MR CLEAN 研究结果进一步被其他随机对照试验验证：来自加拿大的小梗死灶和前循环近端闭塞性缺血性卒中血管内治疗并强调最短化CT 扫描至再通时间试验（ESCAPE）纳入316 例急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，随机接受标准内科治疗（118 例）和标准内科治疗联合血管内治疗（238 例），主要终点事件为治疗后90 天功能预后和病死率，结果显示，血管内治疗组功能预后良好（mRS 评分0 ～2 分）率更高［53.05%（87/164）对29.25%（43/147），P ＜0.001］、病死率更低［10.37%（17/164）对19.05%（28/147），P=0.040］，由于该项研究的中期分析结果显示血管内治疗可显著获益而提前结束［5］。

来自澳大利亚的延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（EXTEND⁃IA）是一项前瞻性随机对照试验，旨在探讨发病4.5 小时内、有血管闭塞和可挽救脑组织的急性前循环缺血性卒中患者rt⁃PA 静脉溶栓后尽早予以机械取栓术能否提高缺血脑组织的早期再灌注率和改善神经功能预后，结果显示，与单纯静脉溶栓组相比，机械取栓术组取栓后24 小时缺血脑组织早期再灌注率（P ＜0.001）、3 天早期神经功能改善率（P=0.002）和90 天预后良好（mRS 评分0 ～2 分）率［P ＜0.01，需治疗人数（NNT）为3］均增加，病死率有降低趋势［6］。

血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（SWIFT PRIME）在美国和欧洲39 所医院开展，比较rt⁃PA 静脉溶栓与其联合血管内治疗的疗效，结果显示，治疗后90 天取栓组mRS 评分的OR 值为2.63（95%CI：1.57 ～4.40），预后良好（mRS评分0 ～2 分）率高于静脉溶栓组（P ＜0.001，需治疗人数为4），病死率有降低趋势［17］。

西班牙8 小时内支架取栓与内科治疗随机对照试验（REVASCAT）是一项前瞻性随机对照临床试验，主要终点事件为治疗后90 天临床预后（mRS 评分），与药物治疗（rt⁃PA 静脉溶栓或抗血小板治疗）组相比，血管内治疗组预后良好（mRS 评分0 ～2 分）率更高（校正后OR=2.1，95%CI：1.1 ～4.0），1 年随访结果显示，血管内治疗组神经功能预后的改善仍更显著［43.69%（45/103）对30.10%（31/103）；校正后OR=1.86，95%CI：1.01 ～3.44］［8］。

基于上述5 项临床试验的阳性结果，中国卒中学会制定《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》［18］，并于2015 年6 月26 日在中国卒中学会第一届学术年会上发布。6 月29 日，美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）更新脑卒中早期管理指南［19］。两项指南均对急性前循环大血管闭塞的血管内治疗首次给予了最高级别的循证证据和推荐意见：发病6 小时内，符合以下标准时，强烈推荐机械取栓术，即脑卒中前mRS 评分0 ～1 分；颈内动脉或大脑中动脉M1 段闭塞导致的缺血性卒中；年龄≥18 岁；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6 分；Alberta 脑卒中计划早期CT 评分（ASPECTS）评分≥6 分（Ⅰ类推荐，A 级证据）。2016 年的HERMES 研究纳入上述5 项临床试验进行Meta 分析，通过对各亚组分析进一步证实了机械取栓术的临床价值［20］。病例选择标准的严格、检查设备和手术器械材料的进步、治疗流程的快速顺畅是上述临床试验结果肯定的基石，因此适宜在有高级影像设备、血管内治疗专家、顺畅的评估和快速响应的神经介入团队中开展血管内治疗。

脑卒中革命的时期终于到来了［21］！但机械取栓是一项复杂技术，“这阵春风能否吹绿大江南北呢”？纵观全球均已做好这次革命的准备。“春天真的来了”！

四、急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗：“走过盛夏”

自2015 年将机械取栓术作为指南推荐以来，获得了前所未有的发展，机械取栓试验的关注点为拓宽治疗时间窗的患者疗效。仅用时3 年，基于DAWN 研究［22］和DEFUSE3 研究［23］证 据，2018 年急性缺血性卒中血管内治疗指南再次修订［24］。

DAWN 研究在美国、加拿大、澳大利亚、欧洲等国家和地区的26 所医疗中心开展，由于在进行预设的中期分析时，机械取栓术即已显示出显著的优势而提前终止，最终纳入206 例前循环大血管闭塞患者。该项研究的纳入标准有两点与既往研究显著不同：（1）患者最终表现为无神经功能障碍至随机分组的时间为6 ～24 小时。（2）神经功能缺损严重程度与梗死灶面积不匹配，即“临床⁃影像不匹配”，NIHSS 评分与DWI/CTP⁃局部脑血流量（rCBF）梗死灶体积不匹配。根据纳入与排除标准分为3 个亚组，A 组：≥80 岁，NIHSS 评分≥10 分，梗死灶体积＜21 ml；B 组：＜80 岁，NIHSS 评分≥10 分，梗死灶体积＜31 ml；C 组：＜80 岁，NIHSS 评分≥20 分，梗死灶体积＜51 ml。结局评价指标包括有效性指标［治疗后90 天效用加权mRS 评分和神经功能独立（mRS 评分≤2 分）比例］以及安全性指标（治疗后24 小时症状性颅内出血发生率和90 天病死率）。结果显示，机械取栓组治疗后90 天效用加权mRS 评分低于对照组［（5.5±3.8）分对（3.4±3.1）分；校正后OR=2.0，95%CI：1.1 ～3.0，P ＞0.999］，神经功能独立比例高于对照组［48.60%（52/107）对13.13%（13/99）；校正后OR=33，95%CI：21 ～44，P ＞0.999］，而24 小时症状性颅内出血发生率和90 天病死率组间差异均无统计学意义（P ＞0.05）［22］。

DEFUSE3 研究旨在明确距最终无临床症状6 ～16 小时的大血管（颈动脉或大脑中动脉M1 段）闭塞患者能否从机械取栓术中获益［23］。纳入标准为：术前mRS 评分≤2 分，年龄18 ～90 岁，脑梗死核心体积扩展至70 ml，发病至血管内治疗时间6 ～16 小时，缺血区/梗死灶体积比≥1.8，缺血区与梗死灶体积错配面积＞15 ml。随机予以单纯药物治疗或机械取栓术联合药物治疗，机械取栓组治疗后90 天mRS 评分低于药物治疗组（OR=2.7，95%CI：1.63 ～4.70；P ＜0.001），预后良好（mRS 评分0 ～2 分）率高于药物治疗组［44.56%（41/92）对16.67%（15/90）；OR=2.67，95%CI：1.60 ～4.48，P ＜0.001］，而两组患者病死率差异无统计学意义（P ＞0.05）；机械取栓组治疗后24 小时90%以上再灌注比例［78.67%（59/75）对17.91%（12/67）；OR=4.39，95% CI：2.60 ～7.43，P ＜0.001］、血管完全再通（TICI 分级2b 或3 级）率［78.31%（65/83）对18.18%（14/77）；OR=4.31，95%CI：2.65 ～7.01，P ＜0.001］均高于药物治疗组，而两组症状性颅内出血发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）［23］。该项研究表明对于发病6 ～16 小时、存在缺血半暗带区的患者，机械取栓术联合药物治疗具有更高的血管再通率和更好的90 天神经功能预后。

基于上述两项研究结果，机械取栓术的治疗时间窗拓宽至发病24 小时内，符合标准的患者行机械取栓术安全、有效。

基底动脉闭塞的发病率和病死率均较高，目前尚缺乏血管内治疗与单纯静脉溶栓比较的随机对照试验［25］。一项Meta 分析纳入45 项急性基底动脉闭塞再灌注治疗（包括静脉溶栓、动脉溶栓或血管内治疗）临床研究共计2056 例患者，减少死亡或依赖以及单纯减少死亡的需治疗人数为分别为3 和2.5［26］。多项单中心小样本回顾性研究显示，基底动脉机械取栓术后预后良好（mRS 评分≤2 分）率为27.8%～50%［27⁃33］。来自瑞典Karolinska 学院的临床研究数据显示，基底动脉取栓后预后良好（mRS 评分≤2 分）率为57%（95%CI：0.37 ～0.75），术前无急性脑梗死征象者预后良好率为73%（95%CI：0.50 ～0.89），病死率约为21%；而且使用新一代取栓装置后血管再通率＞75%，与使用老一代取栓装置的脑缺血机械取栓试验（MERCI）和multi⁃MERCI 试验所报道的血管再通率相一致，但临床获益更高［34］。

基底动脉国际合作研究（BASICS）未显示出血管内治疗相较静脉溶栓的优越，可能与其使用老一代取栓装置有关［35］。急性缺血性卒中机械开通的国际多中心登记研究（ENDOSTROKE）探讨基底动脉血管内治疗的临床预后，结果显示，mRS 评分0 ～2 分约为34%，mRS 评分0 ～3 分达42%［36］。目前，BASICS 研究中比较静脉溶栓联合发病6 小时内机械取栓术与单纯静脉溶栓治疗基底动脉闭塞的随机对照试验正在进行中。国内刘新峰教授团队的急性椎⁃基底动脉闭塞血管再通研究（BEST）由于跳组率较高等问题提前终止，意向治疗分析未能显示出机械取栓术对急性椎⁃基底动脉闭塞的优势［37］。杨清武教授团队的急性基底动脉闭塞血管内治疗的多中心临床登记研究（BASILAR）结果显示，与单纯药物治疗相比，血管内治疗可以显著改善神经功能预后并降低病死率［38］。吉训明教授团队的基底动脉闭塞血管内治疗试验（BAOCHE）旨在评价血管内治疗对发病6 ～24 小时的急性基底动脉闭塞患者的有效性和安全性，目前正在进行中。

五、急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗：“奔向未来”

1. 6 小时治疗时间窗内机械取栓术的未知

（1）大核心梗死机械取栓能否获益：尽管血管内治疗的获益率随核心梗死体积和时间的增加而显著降低，但SELECT 研究显示，血管内治疗对于大梗死核心患者显示出潜在的获益［39］。究竟多大的梗死核心才是血管内治疗的禁忌证？尚待随机对照试验提供更明确的临床证据。（2）潜在获益人群：远端分支血管（如大脑中动脉M2 和M3 段、大脑前动脉、大脑后动脉）是否适宜机械取栓术，如何安全有效进行机械取栓？发病前mRS 评分＞2 分患者能否获益？轻型脑卒中患者是否适宜机械取栓术？如何决策？后循环大血管闭塞机械取栓术能否改善预后？上述问题仍缺少临床证据，尚待进一步研究。（3）首选机械取栓材料：机械取栓过程中首选哪种材料，是支架取栓还是抽吸取栓？ASTER 研究和COMPASS 研究为抽吸取栓提供了临床获益的证据，并且改写了指南，将抽吸取栓作为首选取栓装置之一［12］。但是对于亚洲人群，大血管闭塞患者常合并较高的颅内动脉粥样硬化比例，选择何种取栓材料尚缺乏足够的证据级别。（4）颅内动脉粥样硬化与串联病变：亚洲人群颅内动脉粥样硬化发生率较高，术中常需行血管成形术以维持血流通畅。如何选择最佳治疗策略？如何有效鉴别颅内动脉粥样硬化患者，针对此类病变能否直接行血管成形术？合并串联病变时机械取栓术能否获益？如何处理远端栓塞和近端闭塞？其先后顺序如何？是否需直接植入支架？如何选择术后抗血小板治疗策略？上述问题仍缺乏高级别的证据支持，尚待进一步研究。（5）机械取栓过程中是全身麻醉还是局部麻醉：有3 项小样本（病例数＜150 例）的单中心随机对照临床试验比较急性缺血性卒中血管内治疗中全身麻醉与局部麻醉的预后差异，2 项研究以治疗后90 天功能预后良好为主要终点事件、1 项研究以DWI 梗死灶体积变化为主要终点事件，均未见全身麻醉的优势，2 项研究的次要终点事件（治疗后3 个月功能预后良好）显示全身麻醉有所获益［40⁃42］。因此，在尚无新的研究结论前，麻醉方式的选择均是合理的。对于适宜局部麻醉的患者仍首选局部麻醉，可缩短手术时间；对于不能配合或术中可能发生病情变化的患者，全身麻醉则更为适合，无论何种麻醉方式，血压和呼吸的调控均是十分重要的；而在麻醉方式可选择的情况下，选择何种方式更合适，尚待进一步研究。（6）围手术期血压管理：关于围手术期的血压管理，目前研究较少。现有证据显示，成功血管再通后血压较高与颅内出血风险增加相关［43］，但尚待进一步的随机对照试验提供更多的证据支持。（7）血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的应用：虽然国内开展的机械取栓术中广泛应用血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，且相关专家共识推荐［18］，但仍缺乏其用于围手术期的高级别证据。目前研究显示，急性血管成形术后应用血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的安全性较高［44］，但尚待进一步的随机对照试验证实其抗血小板价值，并探索最佳的药物剂量和给药方案。（8）多模态影像学技术的应用：关于6 小时治疗时间窗内机械取栓术的研究，有应用多模态影像学技术，也有单纯参照大血管闭塞判定标准（MR CLEAN［16］和THRACE 研究［45］）。而对于6 小时治疗时间窗内、ASPECTS 评分＜6 分的患者的筛选，能否从多模态影像学中获益？还是单纯依靠血管成像提示的大血管闭塞？尚待进一步的随机对照试验提供更多的证据支持。（9）能否跨过桥接治疗：现有的急性缺血性卒中血管内治疗指南建议，符合静脉溶栓和机械取栓的患者，应予以静脉溶栓桥接机械取栓［46］。对于静脉溶栓治疗时间窗内的患者，直接机械取栓能否缩短手术时间、减少出血风险而优于桥接治疗？国内刘建民教授团队的DIRECT⁃MT 研究证实直接取栓的治疗效果不劣于桥接取栓［47］，目前尚有多项随机对照临床试验正在进行中。

2.6 小时以上治疗时间窗机械取栓术的未知

目前，仅有DAWN 和DEFUSE3 研究是6 小时以上治疗时间窗的证据来源，不符合这两项研究纳入标准时，能否筛选出潜在获益人群行血管内治疗？存在分支血管、既往残疾、轻型脑卒中、较大梗死灶、错配比较小、发病＞24 小时的患者，是否适宜机械取栓术？临床选择患者时，何种影像学能够更可靠地明确错配区域和“临床⁃影像不匹配”？尚待进一步研究。

综上所述，血管内治疗的基础在于手术设备和材料的进步、工作流程的优化、影像学技术的发展、人工智能化的评估策略。当我们的医疗技术逐步成熟时，医疗流程能否适应新的形势？面对血管内治疗的新时代，我们是否作好了准备？“机会留给作好准备的人”。相信我们在接受并临床推广机械取栓术的同时，能够注重其技术质量的控制，行之有效地开展机械取栓术。

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