睡眠剥夺与认知障碍研究进展

马文静 冯蓓蕾 延梦圆

睡眠剥夺(sleep deprivation，SD)是指人为导致睡眠减少的状态，其可引起的包括认知功能受损在内的一系列身心和行为异常[1]。随着社会生活的丰富以及生活压力的增大及电子设备的普及，SD逐渐成为现代社会中的常见问题。美国疾病控制与预防中心最近将SD列为美国的一种流行病，据报道有35%的美国人睡眠时间少于每晚建议的7～9 h[2]。SD会使注意力及记忆力受损，影响正常工作学习，导致学习成绩下降，工作失误增多，严重者甚至发生事故；此外，SD还会导致认知功能受损，影响个人生活能力，加重个人及家庭生活负担。本文就SD与认知各方面相关性的研究进行综述，以期更好了解SD对认知功能的影响，为进一步研究提供参考。

1 SD与注意

注意是心理活动对一定对象的指向和集中，其特征包括选择性、集中性、警惕性等。下文主要就SD对认知控制过程及警觉性注意(vigilant attention，VA)影响的相关性研究进行阐述。

1.1 SD对认知控制过程的影响认知控制是将复杂的认知过程与情绪活动加以整合，使其指向特定目标的过程[3]，最早由Miller等[4]提出。这些认知过程可分为自主过程(自下而上执行过程)以及与之相反的策略过程(自上而下执行过程)。与自主过程相比，策略过程更容易受SD的影响。Kusztor等采用自身对照方法对24名受试者〔年龄(24±3)岁〕进行观察发现，一夜SD可导致策略过程明显下降，自主过程则受影响较小，提示SD对更依赖于思维策略部分的认知功能损害较大[5]。

1.2 SD对VA的影响VA也称为持续注意(sustained attention)，是指在一定时间内保持稳定、集中的注意力的能力[6]，是各种认知过程的主要组成部分。SD会导致VA受损，且受损程度与睡眠被剥夺时长呈相关性。研究发现连续数夜睡眠限制使警觉性明显受损[7]，且受损程度与每晚睡眠限制时间、SD持续时间呈正相关，受损在早晨表现最明显，而下午和晚上则相对不显著[8]。有研究认为在恢复睡眠后这种影响可得到恢复，但与急性完全SD引起的VA缺陷的恢复相比，慢性SD后VA的恢复过程可能更慢[9]。王忠等[10]研究结果则进一步证实了这一观点，该研究对21 名健康大学生进行40 h SD及8 h的睡眠恢复，随着剥夺持续时间的延长，受试者运动警觉性测试稳定性下降，且经过8 h睡眠恢复后未完全恢复。

1.3 SD影响注意的可能机制由于注意过程是一个动态的过程，而非静止的状态，因此观察脑区功能连接对研究注意是一种较好的方法。目前看来，SD影响注意的机制可能与相关脑区活动的降低及脑区间连接的减少有关；除此之外，血清因子也起到了不可忽视的作用。在脑区活动方面，有研究对33名健康受试者进行36 h完全SD后发现，多个脑区之间出现α和β频率段的功能连接下降，其中顶下小叶与丘脑之间的有效连接与注意定向效应测定值呈负相关[11]。在血清因子方面，王忠等[10]研究发现，在完全急性SD后，受试者出现警觉性下降的同时血清Orexin-A水平明显升高，且二者变化呈负相关，提示体内Orexin-A水平的变化可能与警觉性的改变有关。

2 SD与记忆

2.1 SD对记忆的影响记忆是人脑对经历过的事物的反应。根据有无意识的参与，记忆分为可用意识检索的陈述性记忆(又称外显记忆)和在无意识状态下获取的非陈述性记忆(又称内隐记忆)。

国内有研究对76名青年男性进行48 h持续SD，发现内隐记忆与外显记忆在受到SD影响时是非同步的，内隐记忆在SD 12 h即出现减退，外显记忆至SD 24 h才出现减退[12]。目前针对外显记忆的研究较多，研究结果显示，在长期记忆的三个子过程中，SD更容易导致编码新记忆的能力受损，而对记忆检索过程影响相对较小[13-14]。为验证这一观点，有学者[7]对15～18岁的青少年进行SD后学习试验，结果显示，连续5 d的5 h睡眠使受试者短时记忆及长时记忆明显下降。而另一项研究对受试者进行学习后连续7 d的5 h睡眠限制，显示受试者对信息的整体保留明显受损[15]。SD对记忆的这种负面影响在恢复睡眠后可得到一定程度恢复。有研究对31名年轻志愿者进行36 h完全SD和8 h睡眠恢复，在36 h完全SD后，受试者陈述性记忆受损，经过8 h恢复后，陈述性记忆的功能部分恢复[16]。在动物实验中，有学者尝试对小鼠进行部分SD的研究，得出了不同的结论。有研究发现快速动眼SD可损害小鼠学习及记忆功能，使SD小鼠总体认知受损[17-18]。而另一项对青少年期小鼠进行快速眼动SD的研究结果发现SD小鼠陈述性记忆能力提高[19]。

2.2 SD影响记忆的可能机制SD对记忆的影响可能与额叶及海马的活动改变以及海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达和β淀粉样蛋白(Aβ)及c-Fos蛋白活性变化有关，且海马和杏仁核c-Fos活性对不同时期的SD具有不同的敏感性。在脑区功能活动方面，有关急性SD的研究[16，20-21]发现，受试者大脑存在额叶皮层脑电活动以及双侧海马功能连接的改变，这些脑区与视空间感知、记忆和推理有关。在动物实验中，快速动眼SD小鼠在表现出学习及记忆功能受损的同时，出现海马组织中自噬水平上调，提示自噬活动可能参与SD介导的认知功能障碍过程[17-18]。在血清因子方面，众多研究显示，小鼠陈述性记忆的受损与海马BDNF蛋白表达减少、Aβ表达增多、p75神经营养素受体表达改变以及海马和杏仁核中相关的c-Fos活性阻断有关，且SD对记忆影响的时间依赖性可能与某些物质(如Aβ)含量的变化有关[19，22-26]。

3 SD与情绪

睡眠障碍与情绪异常表现出很高的共病水平，但尚不清楚睡眠问题与情绪异常的因果关系。

3.1 SD与焦虑与正常睡眠相比，SD会增强主观威胁预期，这种增强危险敏感性的表现可能与焦虑情绪存在关联[27]。有研究[27]对受试者SD后进行电刺激配对的针刺刺激，结果显示SD会增加总体的主观威胁预期。研究者认为，这种影响可能是由于受试者SD后对阴性刺激的威胁预期等级升高所致。在动物实验中已有此类结论，国内有研究对小鼠进行12、24、48 h以及1、2、3周SD，结果显示长时间(1、2、3周)的SD会造成小鼠焦虑样情绪[28]。

3.2 SD与情感调节SD会对个体的自我行为和情感调节产生负面影响，使个体对负面刺激的反应增加，寻求奖励的行为增加以及情绪抑制，导致负性情绪增加，正性情绪下降，情绪记忆受损，使信任、同理心和幽默感降低[29]。有研究对39名年轻人进行26 h完全SD发现，尽管完全SD者整体记忆力较差，但对负性情绪记忆的认知率与正常睡眠组相似[30]。其机制可能是SD使个体出现局部脑区一致性的变化，引起情绪调控环路为主的多个脑区功能网络发生紊乱，以及海马区抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)、五羟吲哚乙酸(5-HIAA)、五羟色胺(5-HT)表达上调和去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)含量下降[31-32]。研究证实SD后个体左侧额中回，右侧中央前回、颞横回，双侧中央后回的脑区局部一致性增高，而左侧额中回、右侧额下回及右侧小脑后叶的脑区局部一致性减低，且与自我控制、评估和决策有关的前额叶皮质以及与奖励和情绪控制有关的皮质边缘区域也表现出大脑活动的改变，研究者认为额叶皮层的激活降低是人脑认知功能受损的结果，而腹侧纹状体的激活增强则可能是SD导致个体寻求奖励行为增加的神经机制基础[33-34]。此外，SD导致杏仁核与内侧前额叶、楔前叶功能连接增强，而与丘脑、岛叶之间的功能连接减弱；且与内侧前额叶、丘脑间的功能连接改变与心境状态量表(POMS)得分呈正相关，提示这可能是 SD后负性情绪增加、正性情绪下降的重要神经机制[1]。

4 总结及展望

综上所述，SD最初是被用来研究睡眠的一种干预措施，然而随着社会发展，SD逐渐成为一种日益普遍的社会现象。在SD对认知的影响中，策略过程及VA的受损出现较早，长时记忆中编码新记忆的能力较容易受到影响，随着SD持续时间的延长，VA及记忆受损逐渐加重且影响较为持续。除此之外，SD与焦虑情绪有着明显相关性，会影响个体对自我情绪的调控，并倾向于与负性情绪有着更为紧密的联系。其机制与各项认知功能相关脑区的活动和神经递质及血清因子水平的改变有关。虽然研究显示睡眠恢复可改善SD后的认知功能受损，但随着睡眠被剥夺时间延长，认知功能受损程度逐渐加重且恢复睡眠后认知功能恢复所需时间也相应增加。尽管目前已有学者[23-24，35]开始探究人为干预对SD造成的认知影响的治疗效果，但经历长期SD的个体最终认知功能能否完全恢复至SD前水平仍未有统一结论。

目前，在研究对象方面，出于伦理的角度，人为干预进行SD的研究多为动物实验，人类个体认知功能对SD影响的可承受范围有多少，长期慢性SD及恢复睡眠后所造成的认知受损是否能够完全恢复和恢复所需时间，以及不同时段、不同年龄段人群的SD与认知功能是否存在不同强度的联系都有待进一步探索。在剥夺类型方面，多数研究仍采取急性完全SD的方式，有小部分研究者尝试10～14 d剥夺，而只有少数动物实验尝试部分SD，因而并未得出关于部分SD与认知相关性的统一结论。而在实际生活中，存在SD情况的个体多以慢性部分SD或间断性SD为主，且多以年轻人为主。因此，尽管学者们在努力寻找与人类SD最相近的动物实验造模方式，但人类SD的研究仍是该领域极具重要性的一部分，考虑到研究实施的可行性，人类慢性SD的人为干预多不可取，因此对现有SD状态人群的观察性研究变得更具价值。如对青少年SD的研究，可观察SD与青少年学习能力、性格发展及情绪等的相关性及机制；对青年SD的研究，可观察SD对工作能力、技能学习及心境等的相关性及机制，进而推测生活中的SD状态对个体认知功能和大脑活动及血清因子有何短期及远期影响，以及青少年及青年时期的SD造成的影响与老年时期的认知功能障碍是否相关。进而更好地指导家长、教育机构及个体进行科学的作息管理，最大限度地避免由于SD导致认知功能出现过早衰退。