中药注射剂过敏反应的防治对策

冯祝婷，龚安慧，吕凌丽，朱 艳，钟金萍，郑开敏，凡 标

(1.贵州健康职业学院，贵州 铜仁 554300；2.铜仁市人民医院,贵州 铜仁 554300)

中药注射剂(traditional Chinese medicine injection，TCMI)是由中医药理论指导，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌内、穴位、皮内、皮下、静脉以及其他组织或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液[1]。TCMI是我国中医药特色产物，因其生物利用度高，起效快，疗效好，在临床上应用广泛[2-3]。1940，我国成功研制了世界上第一个TCMI，柴胡注射液。接着，中药注射剂快速发展。目前，我国重点城市公立医院中药销量最高的10个品种中，TCMI占8种。TCMI市场规模已破千亿大关[4]。历经80年的发展，TCMI在目前的医疗实践中有着重要的应用，对于疾病的治疗和预防起着突出的效果，TCMI的使用越来越广泛，然而其不良反应报告也随之增多。国家总局发布的《国家药品不良反应监测年度报告》显示，2017-2019年，TCMI 不良反应/事件报告占中药不良反应/事件报告比例依次为53.7%，54.6%，49.3%[5-7]。TCMI不良反应/事件报告量持续居高不下，其中过敏反应发生率最高，而且最为严重的不良反应是急性过敏，甚至出现过敏性休克，后果严重，甚至有死亡病例报道，严重影响用药人群的健康。TCMI的安全性令人担忧,如能减少TCMI引发的过敏反应，则能有效减少TCMI不良反应/事件。因此找到有效措施防治TCMI发生过敏反应至关重要。本文查阅了多篇有关TCMI过敏反应的研究，对TCMI过敏反应防治措施进行探讨综述，旨在为临床合理使用TCMI提供理论借鉴。

1 中药注射剂过敏反应概述

TCMI产生的不良反应有多种，其中以过敏反应为主，且以急性严重过敏反应居多[8-9]。TCMI 过敏反应临床表现为: 过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难，严重可导致死亡。

1.1 过敏反应

过敏反应又称过敏性超敏反应( allergic hypersensitivity reactions，AHRs)，按照Gell与Coombs分类法[10]，AHRs分为4型，即:速发型( Ⅰ型) 、细胞毒型( Ⅱ型) 、免疫复合物型( Ⅲ型) 、迟发型或细胞介导型( IV 型) 。过敏反应，由免疫机制介导的超敏反应，是已免疫机体再次接触相同物质时所发生的反应，抗原为引起过敏反应的物质，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型由抗体所介导，Ⅳ型由细胞所介导。TCMI主要引起Ⅰ型超敏反应。I 型过敏反应是IgE 介导所发生的抗原抗体反应，一般它的发生与剂量无关。

1.2 类过敏反应

类过敏反应( pseudoallergic reactions，PARs)又称假过敏反应、非过敏性超敏反应，随着TCMI广泛应用，关于其不良反应的报道也日益增多，据报道，临床上约77% 的急性超敏反应为类过敏反应[11]，约占TCMI引起的过敏性休克的3/4[12]，其临床上症状与过敏反应相类似，如组织水肿、皮肤红肿瘙痒、肺部炎症、溶血、血压下降甚至休克等，但作用机制有本质性的区别。类过敏反应不需提前接触抗原，首次用药即可过敏，反应迅速，通常发生在给药后30 min 内，释放大量与过敏反应相同的生物活性介质[13]，出现类似过敏症状。类过敏反应机制尚未明确，可能是TCMI 中的成分(外源物) 直接或间接药物刺激肥大细胞和嗜碱性细胞有关。

2 TCMI过敏反应防范处理措施

2.1 提高TCMI 的质量监控

2.1.1 控制TCMI原料和生产环节

TCMI成分较多，强化TCMI质控，首先是原料和生产环节，对其质量监控尤为重要。因此可以从以下几个方面入手：一是对中药材种植进行标准化管理，执行GAP，从源头上对中药材原料加以管控。二是对中药材供应商加以资质筛选，以高资质的厂商为主。三是监督生产企业实施GMP ，制定标准化生产规范。对生产、贮存及运输等过程也要进行监督管理。四是提高中药原辅料的质量监控，需对其进行严格的检验，包括过敏性、溶血性等检测。吐温-80作为常用辅料，可增加药物的溶解性，但是非常容易引起类过敏反应。新型的辅料PLGA(乙交酯-丙酯共聚物)等物质，有较好的生物相容性，有研究表明，用新型辅料在犬类身上做动物实验，其类过敏反应呈阴性[14]，因此其目前是临床研究的热点药物。五是选择合适的温度和湿度正确地贮存TCMI，是保证TCMI质量的重要部分，因此要强调TCMI的保存和管理[15]。

2.1.2 提高中药注射剂的质量标准，建立指纹图谱

TCMI多为复方，应选择主药、贵重药、毒剧药等，建立多指标、多成分的含量测定。同时建立TCMI指纹图谱研究，并对相应的指标进行参数控制。

2.1.3 严格安全性检查，加强成分检测

TCMI的安全性得到保障，才有有效性，因此严格安全性检查应该摆在首位，安全性检测包括致热原检查、去除过敏原、溶血与凝聚物质筛查等。

2.2 加大中药注射剂上市后研究

推进TCMI上市后的安全性再评价，从安全性和有效性出发，对已上市TCMI的来源、生产工艺、质量、临床应用等方面进行检测。并对其合理性和可控性评价，衡量其风险和效益。同时建立TCMI预警体系，进行风险评估及管理。

2.2.1 完善TCMI毒理及药效资料

进行TCMI的毒理、药效实验，根据研究结果，补充和完善TCMI的毒理、药效数据，并及时反馈和更新资料。加大TCMI药物警戒相关知识宣传，不仅让医生，而且让护士和患者也重视药品不良反应的报告，并认识到药品带来的严重后果发生的可能性，尽可能寻求规避方法。

2.2.2 进一步开展临床研究

进一步开展临床研究，包括配伍研究。药物配伍可引发不良反应，乃至危害病人，因此需要临床药师与医生、护士人员共同努力开展药物配伍研究。为深人研究TCMI的配伍禁忌奠定基础。除此之外，还需深入进行血液免疫学检测和流行病学研究。

2.3 除去TCMI 中致敏源

TCMI 多为复方，所含成分可达几十种，引发过敏的因素很多，如药物自身因素、临床使用不当和患者个体差异等，而致敏原的存在是最根本的原因。找出TCMI 的致敏原，采取相应措施去除，从而降低或者消除其带的风险。然而一种物质是否会引起过敏涉及因素较多，确定致敏原仍有困难。研究表明超滤和活性炭吸附可有效去除TCMI 残留大分子物质，超滤也可在减少使用吐温80的情况下，提高注射剂的澄清度，减少不溶颗粒[16]，还可去除热源(内毒素)等小分子物质[17]。

2.4 进行中药注射剂皮试实验研究

每个患者存在个体差异，过敏反应针对不同的人群发生率不一样，对TCMI进行皮试，以筛查过敏者的思路已得到公认，人体皮试能直接、有效地预测机体过敏反应发生的可能，TCMI皮试诊断试剂目前仍处于探索阶段。目前用于TCMI的皮试，主要是皮内试验与点刺试验。引起过敏反应的物质称为过敏原，过敏原主要有异种蛋白质、致敏物质、不溶性微粒等，其过敏反应严重程度与机体的个性差异有关，同样的药物不同人群其过敏反应严重程度不同，过敏性体质发生率高、反应程度强。如果是超敏体质则极易对药物产生过敏反应，注射剂用药需非常慎重，超敏体质注射用药时须进行严格规程的滴注过程监控[18]。

通过人体皮试实验[19]，可以对患者进行筛查，从而做好高风险人群用药管理。TCMI过敏原诊断技术可提高过敏体质患者的检出率，而且还可以提前准备脱敏应急方法，从而减少严重后果的发生。

2.5 规范临床合理用药

近年来对通过对TCMI各方面的管控，由TCMI自身所引发的不良反应/事件已大幅度减少，TCMI发生的过敏反应不全是由TCMI本身造成的，更多可能来自于临床应用方面。据报道，TCMI在使用过程造成的问题70%是由临床不合理使用导致的，临床上不合理用药，如合并用药发生配伍禁忌、超剂量使用、输液速度不当、加药方法不当、误用、药品滥用等均可能造成药品不良事件，从而导致过敏反应[20-21]。因此规范临床用药极其重要。

2.5.1 辨证用药，正确配伍

应在中医理论的指导下，辨证用药，正确配伍，不随意将几种药物联合使用，对于不确定的几种药物或是未做配伍研究的药物不同时使用，尤其是中西药配伍，如TCMI与抗生素合并使用。

2.5.2 祥询过敏史，正确输液

使用TCMI前，应详细询问患者用药史、有无过敏史及变态反应性疾病。使用时要进行全程监测，严格控制输液速度，提前预防避免发生严重不良事件，保证安全用药。

2.5.3 强化临床药师工作研究

报道显示，临床药师参与患者的用药过程，对不合理用药进行干预，可有效降低TCMI不良反应发生率[22]。临床药师在医护及患者间开展TCMI应用指导具重要意义。

3 结语

综上所述，TCMI产生的不良反应主要以过敏反应为主，且以类过敏反应居多，TCMI产生的过敏反应的原因不仅有药物自身的因素，而且也有临床不合理使用造成，因此，需要从提高TCMI 的质量监控，加大中药注射剂上市后研究，尽可能除去TCMI 中致敏源，进行中药注射剂皮试实验研究，规范临床合理用药五方面采取措施，有效降低中药注射剂过敏反应的发生，保证TCMI的用药安全。