菌群失衡与骨关节炎发病机制相关性研究进展

吴 鹏 邢润麟 茆 军 张农山 肖延成 王培民

骨关节炎（OA）是指由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的一种慢性关节疾病[1]，OA 的发生与创伤、遗传、性别、年龄、生活习惯等密切相关[2]。研究表明，全身持续性的慢性低度系统性炎症可能是代谢异常与OA 发病之间的关联因素。所以有学者提出一种新的概念：代谢性OA[3]。而肠道菌群及其代谢衍生物与宿主的发育、代谢、免疫和寿命等高度相关，所以肠道菌群失衡可能是OA潜在的发病机制。

1 肠道菌群的概念及作用

肠道菌群是居住在机体肠道内所有微生物的总称，它曾被认为是一个“被遗忘的多细胞器官”，自2007 年“人类第二基因组计划”启动之后，肠道菌群逐渐成为研究热点，越来越多的学者开始关注肠道菌群与人体健康之间的关系。人类肠道内微生物种属丰富、数量巨大，其中细菌种类达3500 多种，正常成人肠道内细菌总质量约为1.0～1.5kg[4]，细菌数量超过100 万亿，是人体细胞数量的10 倍，肠道菌群所携带的基因数量是人体的100 倍，所以肠道菌群又被称为“人类基因的第二套宝库”。

肠道菌群是激活和维持肠道生理功能的关键因素，对宿主的健康和营养起着重要作用，在正常情况下，肠道菌群与宿主及外部环境保持着动态平衡，肠道菌群与宿主共生，影响了人体营养、新陈代谢、生理功能及免疫系统的发育[5]。肠道菌群对宿主生理功能及疾病发病机制的影响可能与肠道菌群及其代谢产物的活性有关[6]。研究显示，肠道菌群失衡与类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、Ⅱ型糖尿病、肥胖和炎性肠病等密切相关[7-9]。

2 肠道菌群与骨关节炎相关危险因素的关系

2.1 性 别 大量研究表明，女性OA 的患病率和严重程度远远高于男性，且女性在更年期后OA 的发病率和严重程度较更年期前明显增加[10-11]。因此有学者提出，肠道菌群可能是通过影响性激素水平调控机体免疫反应，如梭状芽孢杆菌可将糖皮质激素转化为雄性激素，细菌种属的多样性和丰富度与血清雄性激素的浓度正相关[12-14]。当然也有学者提出了质疑，他们认为OA 患者性别之间的差异可能与软骨的体积、骨强度和肌力的差异有关，因此性别及性激素对菌群的改变还需进一步研究[15]。

2.2 年 龄 随着年龄的增长，OA 的患病率和发病率逐渐增加，肠道菌群在机体内呈现动态变化过程，从婴幼儿开始肠道菌群种类增加，有益菌增多，当机体开始衰退后菌群的丰富度降低，有害菌群增加[16]。肠道菌群可以通过自身代谢产物、影响宿主代谢及免疫系统等途径来影响骨代谢。Yan 等[17]发现，抗生素和益生菌可以显著改变无菌小鼠骨重建、骨发育和生长以及骨机械强度。Ohlsson 等[18]研究表明，无菌小鼠骨量的增加主要是通过抑制破骨细胞，减少骨吸收来实现的。当为无菌小鼠种植正常肠道菌群之后，其骨量便会降低，该研究论证了肠道菌群对骨密度的影响与T 细胞的调节与分化及破骨细胞生成减少密切相关。

2.3 饮 食 日常饮食与OA 的发病机制密切相关，硒、镁、维生素等在OA 的发病中起到了关键作用[19-21]。此外，高糖高脂饮食也是OA 的危险因素[22]。糖对关节软骨的生长发育具有重要作用，糖代谢紊乱会加剧OA 的发生，大量研究表明，肠道菌群对血糖有调节作用，Ⅱ型糖尿病和肥胖小鼠体内的Akk菌数量显著减少，给予小鼠富含多酚的蔓越莓提取物后，其肠道内的Akk 菌数量明显增加，糖耐量和胰岛素敏感性都获得相应改善[23-25]。当摄入大量高脂饮食，肠道菌群也会发生变化，研究发现，植物乳杆菌PH04 能够有效降低高胆固醇血症小鼠的胆固醇和甘油三酯水平[26]。饮食—肠道菌轴与机体糖脂代谢关系密切，所以改变营养物质的摄入可能是一种改善OA 的有效方法。

2.4 运 动 运动可显著改变肠道菌群结构、多样性和丰富度，在促进菌群微生态平衡、能量稳态和调节中起到积极作用，合理的运动能有效调节肠道菌群的成分和结构，提高肠道菌群的丰富度，增加有益菌群数量，保持菌群平衡从而促进机体健康[27]。Welly等[28]研究发现，运动可引起肠道菌群更强烈变化，能促进机体代谢，减轻体重。还有研究表明，运动可以改善人体血糖情况，长期锻炼可以减少肠道菌群的过度生长、肠道渗漏和全身炎症[29]。Barton 等[30]将橄榄球运动员与习惯久坐、缺少锻炼的正常人对比研究，结果显示运动员体能和整体健康相关的通路（如氨基酸和抗生素生物合成及碳水化合物代谢）和粪便代谢物（如微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）相对增加。

2.5 情 绪 脑肠轴已被广大学者所认知，中枢神经系统与肠神经系统互相作用，双向交流，肠道菌群通过多种途径影响机体情绪，机体情绪的改变也能引起菌群的变化[31]。最新一项调查显示，膝关节炎患者存在明显的焦虑或抑郁[32]。Rathbun 等[33]研究表明，随着抑郁情绪的持续，膝骨关节炎患者疼痛程度会显著增加。还有研究发现，抑郁症患者肠道菌群失调，其体内IL-1 等炎症因子水平较正常人明显升高，当应用抗抑郁药后抗炎因子表达上升[34]。还有大量研究都验证了Maes 提出的抑郁症炎症反应学说，他认为抑郁症与炎症反应激活有关，是一种神经免疫失调的精神疾病，而膝骨关节炎患者血液中IL-1β、TNF-α 等炎症因子水平也明显升高[35]。种种证据表明OA—肠道菌群—抑郁三者关系密切，互相影响。

3 小 结

肠道菌群与OA 的相关性可能与机体代谢、免疫炎症有关，如本文所述，性别、年龄、饮食、生活方式、情绪等等都是OA 和肠道菌群失衡的危险因素。

近年来大量研究表明，代谢综合征与OA 具有一定相关性，高血压、糖脂代谢紊乱都会促进OA 的发展，而肠道菌群可以通过机体能量代谢、炎性反应以及神经系统影响代谢综合征，同时大量文献证实在肥胖等代谢性疾病中LPS 分泌大量增加，LPS 进入血浆后与血浆LPS 结合蛋白相结合，激活受体蛋白CD14，再与巨噬细胞表面的Toll 样受体4 相结合，触发基因表达信号转导，编码NF－κB 等炎症因子，激活全身炎性反应，由此可见代谢性疾病合并肠道菌群紊乱是引起代谢性OA 的重要因素[36-38]。了解肠道菌群与OA 的关系有助于开发诊断和治疗OA的新方法，随着16S-rDNA 测序等相关技术的进步，我们对肠道菌群与OA 相关性更加全面的了解，调控肠道菌群有望成为治疗OA 的新靶点。