舒芬太尼诱发呛咳反应机制及预防用药的研究进展

许智鸿，潘 艳，廖庆武

复旦大学附属中山医院麻醉科，上海 200032

相较于芬太尼，舒芬太尼在静脉诱导期间引起的呛咳更少引起麻醉医生的关注，文献报道也较少，但舒芬太尼所致的呛咳率达40%[1]。虽然大多数呛咳无需特殊治疗，但有时会呈暴发性，需进行紧急处理，否则可能产生严重的麻醉不良事件。因此，预防及减少舒芬太尼诱发的呛咳，对于保障麻醉安全具有重要意义[2]。

目前可用于预防呛咳反应的措施主要有以下几种：稀释后延长给药时间；预先注射小剂量阿片类药物或利多卡因、布托啡诺、地佐辛、纳美芬；采用右美托咪啶滴鼻等[3-4]。

舒芬太尼导致呛咳反应的机制并不明确，影响因素较多，预防用药近年来也有所变化。本文从以上三方面进行阐述。

1 舒芬太尼所致呛咳反应的机制

目前舒芬太尼导致呛咳反应的机制主要包括以下几种假说。(1)中枢性：通过抑制中枢交感神经系统冲动的发放，使迷走神经传入信号增强；传入信号作用于延髓咳嗽中枢，经传出神经到达效应器官(肺、支气管等组织)，从而导致支气管收缩，引起咳嗽[5]。(2)外周性：阿片类药物激活μ阿片受体后，传入信号通过位于喉部和隆突等反射敏感部位的牵张感受器(RARS)及突触前的感觉C纤维，经迷走神经将机械性和化学性刺激传入脑干后，经迷走神经内的运动纤维传出时引起呛咳[6-7]。(3)药理作用：体外实验[8]证实，芬太尼和舒芬太尼中所含的枸橼酸是经典的致咳物质；阿片类药物可引起胸壁

肌张力进行性增强，严重时导致其僵直，进而引起刺激性气道梗阻，声门关闭，引发呛咳反射[9]。

2 舒芬太尼所致呛咳反应的影响因素

2.1 给药途径 以往研究认为，芬太尼经中心静脉给药诱发呛咳率高于经外周给药。而对于舒芬太尼，He等[10]发现，0.35 μg/kg舒芬太尼经中心静脉和外周给药的呛咳率分别为20.4%、32%(P=0.04)，认为经中心静脉给药诱发呛咳率并不高于外周。因此，舒芬太尼所致呛咳反应是否与给药途径有关，有待进一步多中心随机实验验证。

2.2 给药浓度 关于舒芬太尼浓度对呛咳率影响的文献报道相对较少，但研究[11-12]显示，降低芬太尼浓度及减小其剂量可以降低呛咳率。Yu等[13]发现，将50 μg/mL的芬太尼稀释到25 μg/mL或10 μg/mL，可使肺部血管受体受到的刺激减弱，从而降低呛咳反应。Yin等[14]发现，低浓度阿片类药物所致呛咳的发生率低、时间短暂，且浓度越小，呛咳发生率越低。

2.3 给药速度 国内外文献均表明，减慢舒芬太尼给药速度能明确降低呛咳率。Kim等[15]的一项meta分析总结了28篇RCT研究后认为，舒芬太尼给药速时间长于15 s才能降低呛咳率。Liu 等[16]通过机械滴定舒芬太尼进行麻醉诱导，发现可明显减少舒芬太尼所致呛咳反应。

2.4 患者情况及药物中枸橼酸含量 Oshima等[17]一项回顾性研究表明，阿片类药物引起呛咳反应与患者年龄(大于50岁患者呛咳反应有所减少)、吸烟情况(≤10支/d或吸烟时间<10年，或≤10包/年者呛咳反应减少)、应用肌松药等相关，而与性别、是否存在哮喘或COPD及预防性使用阿托品等则无明显相关性。Agarwal等[18]一项随机双盲实验表明，舒芬太尼0.3 μg/kg和芬太尼3 μg/kg均稀释到5 mL经外周给药时，呛咳率分别为15%和32%。该研究认为，这可能与枸橼酸的分子量有关，即0.3 μg舒芬太尼仅含有0.15 μg枸橼酸，而3 μg芬太尼含有1.7 μg枸橼酸。

3 预防性药物与舒芬太尼的剂量相关性及给药时机

Shuying等[19]一项meta分析表明，包括利多卡因、氯胺酮、右美托咪定、小剂量舒芬太尼、异丙酚、地佐辛、地塞米松、右美沙芬等能较明显地抑制阿片类药物在诱导时的呛咳反应。ANL等[20]的一项单中心随机对照研究发现，硫酸镁也能明显抑制舒芬太尼的呛咳。而以地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺等阿片受体混合激动-拮抗剂及纳美芬等内源性阿片受体拮抗剂在不影响插管反应的前提下能预防阿片类药物在全麻诱导期间引起的呛咳反应，甚至可完全抑制呛咳，进而减少因呛咳所导致的血流动力学不稳定[21]。国外对舒芬太尼致呛咳的临床试验较少，因此，本文对国内关于预防舒芬太尼所致呛咳反应药物的文献汇总如下，并将其中涉及到的舒芬太尼诱导剂量及呛咳率进行比较(表1)。

表1 预防舒芬太尼所致呛咳反应用药情况汇总

表1显示，舒芬太尼诱导剂量常为0.2～0.5 μg/kg；随着预防用药剂量的增加，呛咳率有下降的趋势。然而，应用同一种预防药物时，舒芬太尼用量与呛咳率之间是否存在剂量相关性有待进一步的探索。董盛龙等[23]认为，小剂量布托啡诺不能完全抑制舒芬太尼诱发的呛咳反应，可能与其不能完全抑制舒芬太尼与咳嗽中枢μ受体的结合有关；而当布托啡诺剂量达到30 μg/kg时会诱发轻度呼吸抑制，并发挥镇静作用。孙继雄等[28]也发现了类似的情况，即地佐辛的用量与舒芬太尼致呛咳反应可能存在全或无效应，因为在0.05 mg/kg的预防性用药下，其并不能降低舒芬太尼所致的呛咳率。而SUN等[31]发现，0.15 mg/kg及以上剂量的地佐辛可导致患者心率减慢，平均动脉压(MAP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)及警觉/镇静(OAA/S)评分降低。因此，在预防性药物与舒芬太尼之间是否存在剂量正相关性或者封顶效应有待验证。

预防药物在舒芬太尼诱导前2～15 min应用，但文献中均缺乏预给药时间的依据，同时鲜有研究观察预防药物与舒芬太尼同时应用时呛咳的发生率(表1)。Hoffmann等[32]认为，药物经外周静脉注射时存在臂脑时间，为 9～22 s(14.3 s±3 s)，而脑循环时间为3.0～9.5 s(5.6 s±1.7 s)。结合舒芬太尼机制及影响因素，推测在一个臂脑时间前(30 s)给予预防性药物可以减少舒芬太尼所致呛咳的发生，甚至同时给予预防性药物和舒芬太尼也有一定的效果，但均有待进一步的研究。

4 小 结

舒芬太尼作为常用的镇痛药物，以结合μ受体为主要途径的镇痛效果是芬太尼的 5～10倍。但舒芬太尼在麻醉诱导中诱发呛咳的机制尚不明确，影响因素也较为复杂。近年来，布托啡诺、地佐辛等阿片受体混合激动-拮抗剂，以及纳美芬等内源性阿片受体拮抗剂等在预防舒芬太尼诱导期间呛咳反应方面的研究有较大突破，而这些药物与舒芬太尼之间的剂量相关性及用药时机还有待进一步大样本量的分析。