系统性硬化病相关肺部疾病的诊治进展

吴 晓 王庆文

系统性硬化病(systemic sclerosis, SSc)是一种相对罕见的自身免疫性疾病，以微小血管病变及皮肤、器官纤维化为其主要特征。SSc每年发病率在2.3～22.8/100万人波动，患病率在50～300/100万人波动，主要差异表现在地理位置和方法学的不同[1]。研究发现，SSc在欧洲、日本的发病率及患病率低于美国和澳大利亚[2]。目前国内尚无大规模流行病学研究。各国有关生存率及患病率的研究都显示女性高发，在临床症状、自身抗体、实验室指标及预后上与男性患者亦有不同的表现[3-4]。近年来研究发现SSc的发病率及患病率呈上升趋势[5]。SSc的病理机制尚不明确，可能的机制主要包括血管损害、免疫功能失调以及多种器官纤维化。在环境、遗传因素及各种病理机制的交互作用下，SSc患者在临床症状、自身抗体、实验室指标、治疗效果及预后等多个方面都存在明显的异质性。皮肤纤维化是最特征表现，随着病情进展，也可累及心脏、肺部、胃肠道、肾脏等全身多个系统。系统病变是预后的决定性因素。其中，肺脏是SSc最常受累的器官之一[6]。

SSc肺部病变以肺间质疾病(interstitial lung disease, ILD)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)为主要表现。SSc-ILD最为常见，其患病率可高达90%[6]，SSc-PAH患病率波动在7.5%～12%[3]。肺部病变通常起病隐匿，早期患者可无典型临床表现，这使得早期诊断非常困难，容易漏诊、误诊。目前对于SSc相关肺部病变的治疗尚无特别有效办法。近年来随着治疗有效性的提高,系统性硬化肾危象的发生逐年减少，肺部病变已取代硬皮病肾危象成为SSc死亡的主要原因[7]。2010年欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)和EULAR硬皮病试验研究组(EULAR Sclerodema Trialsand Research, EUSTAR)研究了5 680例SSc患者，在55%因SSc死亡的患者中，有19%死于肺间质病变，14%死于肺动脉高压，仅4%死于硬皮病肾危象[8]。因此，早期预测、发现及早期治疗SSc肺部病变是目前临床上应关注的问题。SSc-ILD和SSc-PAH的有效治疗手段都非常有限。幸运的是，近年来ILD和PAH的发病机理和新的治疗方法的发展都已经有了一定进展。本文主要对系统性硬化症相关肺部受累的诊治进行综述。

一、间质性肺病

1. 诊断和筛查： SSc-ILD目前临床上主要依据患者的症状、体征、影像学表现以及组织病理学进行诊断。轻度ILD患者可能在疾病早期并没有明显症状，但随着肺纤维化的进展，逐渐出现乏力、活动后气促和咳嗽等症状。由于识别和治疗ILD的重要性，即使轻微症状也对早期筛查和诊断ILD至关重要。因此，肺功能检查和胸部高分辨CT(high- resolution CT, HRCT)在诊断和判断疾病严重程度上扮演重要角色。肺功能检查中，用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、一氧化碳扩散能力(diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO)和肺活量(total lung capacity, TLC)是评价SSc-ILD的重要参数。起病时较低的FVC和DLCO都预示着较差的生存率[9]。而随访中FVC预计值下降10%以上，或FVC下降5%～9%以及DLCO下降15%以上的人群具有较高的病死率[10]。FVC结合HRCT有助于评估患者的严重程度[11]。SSc-ILD患者通常表现为限制性通气障碍。HRCT中，SSc-ILD的表现最常见的是非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)，也有40%可以表现为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)[12-13]。NSIP型主要表现为磨玻璃影，通常为双侧对称性分布。也可以表现为细网格影，牵拉性支气管扩张和下肺容积减少。UIP型的主要表现为网格状影，蜂窝肺及牵拉性支气管扩张，主要位于基底部和外周带。有报道指出NSIP型预后相对UIP型更好[14]。HRCT和肺功能检查都是广为接受的SSc-ILD诊断方法。HRCT可能出现假阳性结果，而肺功能检查的结果则可能受肺气肿、肺动脉高压或胸膜疾病干扰。结合HRCT、肺功能测试和呼吸道症状来诊断SSc-ILD无疑是更优越的。肺功能异常的患者应该常规筛查HRCT。有研究认为，所有SSc患者应该常规筛查HRCT，异常的患者根据症状每3～6个月行肺功能检查[15]。组织病理学检查是诊断的金标准，但由于实际操作均为有创检查，目前临床中较少应用。6分钟步行试验一直是评估肺功能的重要工具。但在SSc患者中结果并不可靠，患者可能由于肌肉骨骼受累而结果异常。

2. 目前的治疗方法： 免疫抑制剂仍然是目前最好的和最常用的治疗手段。在硬皮病肺部研究I(scleroderma lung study I, SLS I)这项多中心随机双盲对照试验中，使用环磷酰胺(最高2 mg/kg)治疗1年与安慰剂相比，在肺功能上取得了改善[16]。试验中患者肺纤维化程度越高，受益越明显。因此，EULAR推荐环磷酰胺可用于治疗SSc-ILD患者，特别是进展期患者[17]。但是继续治疗2年后，患者的肺功能并没有继续改善[18]。同时环磷酰胺存在严重的不良反应，包括感染、出血性膀胱炎和继发恶性肿瘤等。这使得寻找其他的治疗药物仍然很有必要。越来越多证据表明，吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)可能是另一个治疗SSc-ILD且安全性更好的药物。在硬皮病肺部研究Ⅱ(scleroderma lung study Ⅱ, SLS Ⅱ)这一项多中心随机双盲对照试验中，142例患者随机分为使用MMF(目标剂量1 500 mg/次，每天2次)治疗2年和使用环磷酰胺(目标剂量2 mg/kg·d)治疗1年+安慰剂治疗1年。2组患者治疗后在肺功能、呼吸道症状、影像学都取得了改善[19]。而由于体重减轻或白细胞/血小板的减少等不良事件发生较少，使用MMF治疗的患者更少停用药物。总的来说，这些结果表明，使用MMF治疗可能是一种效果相当且更安全的治疗方案。硫唑嘌呤在SSc-ILD治疗中的作用尚未明确。一些研究中使用硫唑嘌呤的患者和使用环磷酰胺的患者在肺功能上均有改善[20]。但另有研究指出使用硫唑嘌呤的患者FVC和DLCO都出现了恶化[21]。

传统的免疫抑制疗法目前仍是控制疾病的主要手段。尽管许多治疗都可以稳定或小幅改善肺功能，但这些效果可能并不持久。因此，发展更有针对性治疗SSc-ILD可以持续改善肺功能的药物非常有必要。随着涉及SSc和纤维化的分子途径的进一步阐明，发展靶向治疗药物的可能性明显增加。由于SSc-ILD的发病机制可能与B淋巴细胞有关，部分研究开始尝试使用利妥昔单抗治疗SSc-ILD。一项23例SSc-ILD对照试验中，使用利妥昔单抗治疗1年后，FVC和DLCO没有出现恶化[22]。另有一些小规模试验也证实，使用利妥昔单抗的患者对照仅使用激素联合免疫抑制剂的患者，肺功能没有出现恶化[23]。近年来更多研究发现接受抗利妥昔单抗治疗的患者肺功能较稳定甚至改善。这些研究表明，利妥昔单抗对治疗SSc-ILD可能是有益的[24-25]。但需要更多研究来评估疗效和安全性，抗纤维化制剂主要有两种口服药物，其中一种是吡非尼酮，有研究表示吡非尼酮可能减缓SSc-ILD的进展[26]。在一些对照研究中也证实使用吡非尼酮的患者肺功能没有恶化[27]。另一种是尼达尼布，目前已被批准用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmomary fibrosis, IPF)[28]。它可以抑制成纤维细胞的增殖、迁移及分化以及细胞外基质的分泌。目前已在SSc和ILD的动物模型中阐明了抗纤维化、抗炎和血管重塑的作用[29-31]。SENSCIS这项实验已经开始评估尼达尼布作为SSc-ILD的治疗手段的有效性及安全性。

由于SSc-ILD较差的预后和缺乏靶向治疗药物，自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)可能是一个潜在的治疗选择[32]。系统性硬化自体干细胞移植与免疫抑制比较试验(Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis)这项为期6个月单中心研究发现，HSCT治疗后和使用环磷酰胺治疗6个月后，在第12个月都出现了皮肤评分和FVC的改善[33]。在自体干细胞移植国际硬皮病研究(autologous stem cell transplantation scleroderma tiral, ASTIS)中，推荐HSCT用于急进性SSc患者[34]。研究中HSCT治疗后，2年的随访中患者FVC明显好转，但DLCO没有变化。依据这些研究结果，EULAR推荐遇到难治性合并严重并发症的患者时，可以考虑HSCT治疗[17]。肺移植通常是严重或快速进展性患者的最后一种治疗手段。对药物治疗没有反应以及没有肺外并发症的患者可以考虑进行肺移植治疗。而由于SSc-ILD患者常常合并胃食管分流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)，而食管功能障碍会使同种异体移植肺损伤概率增加，这使得肺移植的成功率看上去并不大，需要更多研究评估SSc-ILD患者进行肺移植的疗效[35]。

二、肺动脉高压

1. 诊断和筛查： PAH是另一个SSc常见并发症和死亡的主要原因。临床上，肺动脉高压的诊断标准为海平面静息状态下，右心导管检测平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure, MPAP)>25 mmHg且肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)<15 mmHg。PAH在SSc患者中发病率不同报道中介于5%～18%之间[36-39]。尽管近年来医学的进步和对PAH的有效治疗，SSc-PAH的长期预后仍然较差，甚至不如特发性PAH[40]。考虑到这些不良结果，在症状出现之前就发现早期疾病表现是合乎逻辑的。同时由于PAH缺乏特异的临床症状，很难发现哪些SSc患者出现了PAH。尽管气促，特别是活动后气促是PAH的一种常见症状，但是一项研究发现，近四分之一的PAH患者没有这一表现[41]。不幸的是，大多数患者在诊断肺动脉高压时已经存在严重的血流动力学，伴有右心功能障碍或右心衰。因此，在较轻的无症状期早期发现PAH可以获得早期干预和改善结果的机会。美国胸科医师学会(ACCP)建议所有SSc患者定期筛查PAH，但是没有推荐检查手段和频率[42]。欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)建议所有SSc患者进行经胸壁心脏超声检查(transthoracic echocardiograph, TTE)，另外建议每年进行筛查[43]。美国心脏病学院基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)则建议每年进行TTE检查，如果提示右心室收缩压升高或右心室扩大，则进一步性右心漂浮导管试验(right heart catheterization, RHC)[44]。由于RHC的有创性和不便利性，临床上常用超声心动图作为PAH的筛查手段，通过评估三尖瓣反流速度来计算肺动脉收缩压，但实际操作中可能因为低估或高估而导致漏诊PAH。另外，也有专家建议使用肺功能中DLCO、NT-proBNP作为筛选手段。

2. 目前的治疗方法： 当前的治疗靶点在功能失调的内皮细胞产生的引起血管舒张和收缩的介质。主要有三个靶向通路，包括一氧化氮通路、内皮素通路和前列环素通路。5-磷酸二酯酶(phosphodiesterase-5, PDE-5)抑制剂包括西地那非和他达拉非，可以增强NO对肺血管平滑肌的影响，从而起到舒张血管的作用，已被证明在PAH患者中可以取得改善。PDE-5抑制剂类的不良反应包括头痛、胃肠道反应等，但总体来说，这类药物耐受性较好，是一个不错的治疗选择。瑞司瓜特是一种鸟苷酸环化酶激活剂，它可以通过增加NO的敏感性来舒张血管。PATENT-1和PATENT-2试验表明其可持续改善6分钟步行试验、心功能分级，并且耐受性良好。内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist, ERAs)是另一个很好的选择。内皮素-1由内皮细胞产生，对肺血管平滑肌细胞有直接收缩作用。波生坦、马西替坦都已被用于PAH治疗的研究中。在ARIES-1和ARIES-2试验中，CTD-PAH患者都出现了6分钟步行试验的改善，并更少出现临床恶性事件。ACCP推荐PDE-5或ERAs作为PAH患者的一线用药[42]，前列环素类似物作为一种血管扩张剂，在SSc-PAH的治疗中也发挥着作用。最近被批准用于治疗PAH的药物赛乐西帕(selexipag)，是一种口服选择性前列环素受体激动剂。在GRIPHON这项试验中，使用该类药物的SSc-PAH患者的全因病死率下降了40%。由于不同药物治疗靶向不同，联合使用多种药物可能产生协同作用从而获益。AMBITION试验研究了500例PAH患者，随机选择安倍生坦+他达拉非或安倍生坦+安慰剂或他达拉非+安慰剂进行治疗，以第一个临床失败事件(包括死亡、PAH恶化住院、疾病及占或长期不满意的临床效果)为主要终点，联合治疗事件出现的概率为18%，单一治疗的发生率为31%，表明联合治疗可能使PAH患者受益。

目前大量回顾性和前瞻性研究都表明抗凝可能对特发性PAH生存有益，但并没有关于SSc-PAH抗凝治疗的明确证据。一项回顾性研究中纳入共117例CTD-PAH患者，其中95%为SSc患者，结果证明使用华法林与病死率的减少有关。而另有研究表明没有发现SSc-PAH患者抗凝有明显的获益。SPHinX(阿哌沙班治疗SSc-PAH)试验是一个正在进行的双盲随机对照试验，期待能够进一步评估抗凝对SSc-PAH的疗效和安全性。

尽管目前的治疗方法确实能改善SSc-PAH患者的结局，但其病死率仍居高不下。为此，许多研究都在进一步寻找SSc-PAH可能的治疗药物。利妥昔单抗、伊非曲班、酪氨酸激酶抑制剂等新型药物正在进一步研究当中。

三、展望

综上所述，SSc-ILD的治疗上，免疫抑制剂仍然是目前治疗的主流，而利妥昔单抗、抗纤维化制剂亦有小规模试验证实其在ILD治疗上的效果，近年来也有多种针对PAH的靶向治疗药物诞生。尽管ILD和PAH在治疗方面都有一定进展，但目前还存在最佳用药时机、长期安全性未知，疗效有限等种种问题，其仍是SSc患者常见并发症和死亡原因。我们迫切需要更加有效的筛查、评估手段来帮助我们更好地早期识别SSc肺部受累患者，以及更多研究来发现更有针对性的治疗方式，从而改善患者生存和预后。