复发和/或转移鼻咽癌的诊疗研究进展

杨婕 梁忠国 朱小东，3

鼻咽癌发病具有明显地域性，在我国南部、东南亚和北非等区域高发。据2018年国际癌症研究机构报道，全球每年新发鼻咽癌129 079例，死亡72987例［1］。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，随着影像诊断技术的进步、调强放射治疗技术以及化疗、靶向治疗的应用，鼻咽癌治疗疗效明显改善。然而，约10%的患者在原发部位和/或区域部位有残留或复发［2］，15%～30%的鼻咽癌患者根治性治疗后出现远处转移［3-4］，复发和/或转移成为鼻咽癌治疗失败的主要原因。目前复发转移鼻咽癌常用的治疗方法有再程放疗、手术、化疗、靶向治疗及免疫治疗等，但是肿瘤控制和患者生存质量仍不理想，因此近年来学者不断探索以寻找更有效的治疗方案。本文就复发和/或转移鼻咽癌的诊疗研究进展作一综述。

1 复发和/或转移鼻咽癌的诊断

《鼻咽癌复发、转移诊断专家共识》（2018）［3］指出，早期诊断和治疗的复发和/或转移鼻咽癌患者生存预后明显优于晚期患者。因此，鼻咽癌早期诊断具有重要的临床意义。目前病理活检仍是复发和/或转移鼻咽癌诊断的“金标准”［5］，但是鼻咽部组织难以获得合适的活检，即使具有穿刺活检条件，若存在黏膜下和深在的复发病变，也可能因取材误差等而出现假阴性结果。除病理活检外，EB病毒（epstein-barr virus，EBV）DNA检测可以作为鼻咽癌复发或转移患者的常规检查项目。马骏教授团队针对385例鼻咽癌患者接受调强放疗后的回顾性研究显示，57.0%复发和93.9%远处转移的患者检测到EBV DNA升高［6］。

除病理活检、EBV DNA检测外，影像学检查也是复发和/或转移鼻咽癌的重要辅助诊断方式。然而，放疗后鼻咽组织会发生如水肿、炎症、纤维化和瘢痕等形态学改变，CT等传统随访手段难以区别放疗后改变与复发，易造成诊断假阳性或假阴性［7］。MRI较CT在鉴别复发与放疗引起的组织改变方面更具优势［8-9］，所以常规MRI随访有助于早期发现复发鼻咽癌［10］。而磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）或PET/CT检查则有助于进一步提高局部复发鼻咽癌的诊断效能［11］。对远处转移患者，大多研究也认为影像学检查尤其是PET/CT是重要的诊断手段［3，12］。

2 复发和/或转移鼻咽癌的治疗

目前复发鼻咽癌的主要治疗手段有再程放疗、挽救性手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。转移性鼻咽癌治疗除化疗、靶向治疗和免疫治疗等全身治疗方法外，还要考虑鼻咽及颈部等原发灶的治疗以及转移灶的处理［13］。

2.1 再程放疗

调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）已广泛应用于初诊鼻咽癌且获得较满意的疗效。对于早期复发（rT1～2期）患者，手术可切除耐辐射肿瘤，避免再程照射引起的损伤。然而，大多复发患者确诊时已为晚期，难以手术或不能耐受手术。因此，对于根治性放疗后复发的患者，再程放疗成为重要的治疗手段之一。再程放疗的方式主要包括IMRT、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）以及质子和重离子治疗等［14-15］。其中IMRT是再程放疗最常用的治疗方法。研究发现，IMRT再程放疗有助于改善复发鼻咽癌患者的肿瘤控制率，在再程放疗剂量上，建议IMRT的再照射剂量至少为60 Gy，但不应超过70 Gy，因为更高剂量引起的致命并发症可能抵消相应肿瘤控制率带来的疗效而难以获益［16］。此外，对复发鼻咽癌患者进行危险分层，有助于判断患者是否适宜再程放疗。LI等［17］利用558例复发鼻咽癌的年龄、初诊放疗时是否发生3度以上并发症、复发时肿瘤体积、rT分期、IMRT再程放疗的生物效应剂量是否超过68 Gy等因素构建了一个预后模型，从而对这些患者进行有效的临床危险分层，发现低风险患者是IMRT再程放疗的理想候选对象，而不适宜的高危患者应选择其他的治疗方式。

SRT是复发鼻咽癌另一种常用的放疗技术，但在再程放疗中其应用不如IMRT广泛，相关研究报道的患者数量远小于IMRT。质子和重离子治疗也是复发鼻咽癌有效的治疗方法［18］。有研究报道碳离子放疗可使肿瘤靶区达到高剂量，同时可最大限度保护危及器官，在头颈部肿瘤中已取得一定疗效［19-20］。HU等［21］观察75例复发鼻咽癌患者调强碳离子放疗（intensitymodulated carbon ion radiotherapy，IMCR）的疗效和毒副反应，IMCR 剂量为 50～66 GyE（2.0～3.0 GyE/f），1年总生存率为98.1%，无局部区域复发生存率为86.6%，无远处转移生存率达96.2%，且并发症严重程度较IMRT轻。由此可见，质子和重离子治疗有望成为理想治疗的方式，但是目前该法因治疗费用高而极大限制了其在临床上的开展和应用。

放疗不仅对复发鼻咽癌有一定疗效，对转移鼻咽癌的治疗也有重要作用。对于初诊转移性鼻咽癌而言，鼻咽癌原发灶接受放疗时，除可提高肿瘤局部控制率外，还可通过远隔效应对转移灶消退起到一定作用［22］。RUSTHOVEN等［23］对国家癌症数据库的718例转移鼻咽癌患者进行研究，发现系统化疗联合原发灶放疗较单纯化疗有明显的生存优势。《转移性鼻咽癌治疗专家共识》（2018）［13］中认为根治性高剂量（>66 Gy）较低剂量（≤66 Gy）更能提高初诊转移性鼻咽癌患者的总生存率。对于鼻咽癌转移灶的治疗应视转移部位而定，如单纯性骨转移采取局部放疗联合化疗可获得生存效益［24］。而对于治疗后出现的转移尤其是根治性治疗后出现的寡转移，目前认为积极处理仍可获益［13］。

2.2 挽救性手术

目前一些研究认为早期、可切除的复发鼻咽癌可考虑手术治疗。而根据疾病发展程度和复发部位，可采用不同手术方式，主要包括经各种途径的开放鼻咽部切除术［25］、内镜下切除和机器人辅助手术［26］。上颌骨翻转术是大多数复发鼻咽癌挽救性手术的标准术式，但传统开放入路的手术风险和创伤较大，且术后恢复时间长［27-28］。内镜下鼻咽部切除术相对于开放手术可避免外部入路的并发症，且颜面部外观未受影响，主要并发症有声带麻痹、吞咽困难等［29］。达芬奇机器人微创鼻咽癌切除术是另一种可行的手术方式。TSANG等［26］评估了12例复发鼻咽癌患者行达芬奇机器人微创鼻咽癌切除术的早期结果，2年局部控制率、总生存率分别为86%和83%。与开放和内镜手术比较，其缺点是缺乏触觉和不能触诊颈内动脉，且相关报道的手术病例较少。

2.3 化疗

复发鼻咽癌在局部治疗的基础上加用化疗有助于提高生存率。GUAN等［30］一项Ⅱ期随机对照研究对比了局部复发鼻咽癌患者同期放化疗和单纯放疗的疗效，发现两组5年总生存率存在明显差异（41.8% vs 27.5%，P=0.049），可见同步放化疗较单纯放疗可改善局部复发鼻咽癌患者的生存期。

局部复发鼻咽癌是否需要接受诱导化疗？NG等［31］开展的一项多中心Ⅱ期前瞻性研究评估了TPF方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）诱导化疗及多西他赛同步化疗对进展期局部复发鼻咽癌的疗效，结果显示3年无进展生存率和总生存率分别为39.5%和66.3%，并发症主要有颞叶坏死、≥3级听力丧失、吞咽困难等。但是，高级别的前瞻性多中心对照研究尚少，因此诱导化疗在复发鼻咽癌治疗的地位还需进一步探讨。

对于初诊转移或治疗后转移的鼻咽癌患者，全身性化疗是主要的治疗手段。在过去数十年里，PF方案（5-氟尿嘧啶＋顺铂）是复发和/或转移鼻咽癌的一线治疗方案。而近年研究发现GP方案（吉西他滨＋顺铂）治疗复发和/或转移鼻咽癌优于PF方案。ZHANG等［32］研究比较了GP方案与PF方案治疗复发转移鼻咽癌的疗效和安全性，结果GP组获得客观缓解的患者比例较PF组高（64% vs 42%，P＜0.0001），且可延长无疾病进展生存期（progression free survival，PFS），化疗毒副作用可耐受。其他研究［33］也得到相似结果，因此建议将GP方案作为复发转移鼻咽癌的一线治疗方案。

综上，对于单纯复发的鼻咽癌患者，同步化疗有助于改善生存，诱导化疗地位有待进一步探讨；对于复发和/或转移的鼻咽癌患者，推荐GP方案作为一线化疗方案。

2.4 靶向治疗

靶向治疗为不可手术切除和难以耐受放化疗的复发和/或转移鼻咽癌患者提供了新的选择。研究显示超过90%的鼻咽癌患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）过表达［34］，而高表达的EGFR与鼻咽癌侵袭性、转移和放化疗抵抗以及不良预后密切相关。因此，EGFR靶向药物成为复发和/或转移鼻咽癌治疗的重要选择。XU等［35］评估了西妥昔单抗联合同步放化疗治疗30例复发转移鼻咽癌的疗效和毒副反应，中位总生存期（overall survival，OS）达23.6个月，2年总生存率为53.3%，常见的毒副作用有Ⅰ～Ⅱ级皮疹和口腔黏膜炎等。ZHAO等［36］报道的一项单臂Ⅱ期研究评估了尼妥珠单抗联合PF方案治疗35例复发转移鼻咽癌的疗效，客观缓解率和疾病控制率分别为71.4%和85.7%，中位OS为16.3个月。张力教授团队对203例以西妥昔单抗或尼妥珠单抗联合姑息性化疗作为一线治疗的复发转移鼻咽癌患者进行了回顾性研究，结果显示5年PFS、OS分别为11.6%、23.6%［37］。此外，近年针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶点的抗血管生成药物也给复发转移鼻咽癌治疗带来了新的选择。恩度［38］、贝伐珠单抗［39］等对复发转移鼻咽癌患者治疗也具有一定疗效和耐受性，但相关报道较少，疗效尚不确定，未来仍需进一步开展更多的临床研究深入了解其作用和特性。

2.5 免疫检查点抑制剂治疗

程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）是一个关键的免疫检查点受体，表达于多种细胞中，可诱导机体肿瘤免疫耐受［40］，其与鼻咽癌的关系也是目前的研究热点之一。MA等［41］评估了免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗在44例复发转移鼻咽癌患者中的抗肿瘤活性，结果显示程序性死亡配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）阳性（＞1%表达）的患者应答比例高于PD-L1阴性患者，且毒副反应均可耐受，主要毒副反应有结肠炎、腹泻、转氨酶升高、骨髓抑制等。FANG等［42］一项Ⅰ期单臂研究评估了卡瑞利珠单抗联合或不联合GP方案对复发和/或转移鼻咽癌患者的疗效和毒副反应，认为卡瑞利珠单抗有良好的抗肿瘤活性，毒副反应可耐受；其联合GP方案可能成为复发和/或转移鼻咽癌的首要治疗方式。HSU等［43］一项Ⅰb期非随机、多队列研究评估了帕博利珠单抗在27例PD-L1阳性的复发转移鼻咽癌患者中的疗效和安全性，主要并发症为皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退等，客观缓解率、疾病控制率分别为25.9%和37.0%。2019年，LV等［44］回顾性比较了单用免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂联合化疗治疗复发和/或转移鼻咽癌患者的作用，发现卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗作为≥2线治疗复发和/或转移鼻咽癌的客观缓解率分别为34.1%、26.3%、23.3%、19.0%，而化疗、化疗联合卡瑞利珠单抗作为一线治疗复发和/或转移鼻咽癌的客观缓解率分别达64.1%、90.9%。可见，化疗联合PD-1/PD-L1免疫治疗可有效改善复发和/或转移鼻咽癌的近期疗效。此外，在复发和/或转移鼻咽癌患者中，目前还有一些PD-1/PD-L1的相关药物临床试验正在进行中，如卡瑞利珠单抗联合化疗（NCT03707509）以及美国一项针对PD-L1的抗体阿维鲁单抗（NCT02875613）等［45］，这些研究也将有助于治疗策略的进一步完善，结果值得期待。

3 小结与展望

综上所述，复发和/或转移鼻咽癌的早期发现依赖于病理活检、EBV DNA、MRI（含DWI）、CT、PET/CT等检查，其中DWI或PET/CT较CT及普通的MRI有助于提高局部复发鼻咽癌的诊断效能。对于复发鼻咽癌患者，再程放疗是重要的治疗手段之一，而质子、重离子治疗有望成为理想的治疗方式。同步化疗有助于改善复发鼻咽癌患者的预后，但是否需行诱导化疗有待开展前瞻性随机对照研究进一步探讨。挽救性手术尤其是内镜下鼻咽部切除术与达芬奇机器人微创鼻咽癌切除术在治疗早期复发鼻咽癌中具有重要地位。然而，再程放疗与微创手术治疗早期复发鼻咽癌的疗效孰优孰劣需要进一步探讨。对于复发和/或转移鼻咽癌患者，以全身化疗为主，在此基础上进行鼻咽复发病灶或转移灶局部治疗可能有助于提高疾病控制率。靶向药物联合放化疗有望改善复发和/或转移鼻咽癌患者的预后，但引起的皮疹、口腔黏膜炎不容忽视。此外，免疫检查点抑制剂在复发转移性鼻咽癌治疗中已初见疗效，但单用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂有效率相对较低，而联合化疗有望显著改善复发和/或转移鼻咽癌患者的疗效，但长期确切疗效需进一步研究证实。