从伏邪试论新冠肺炎重症及危重症的机制与治疗

黎柳喻剑华

1.浙江中医药大学第四临床医学院 杭州 310053 2.杭州市西溪医院

2019年年末，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）在武汉暴发，国内大部分省市以及境外相继出现此类病例。目前国内疫情已得到基本控制，但境外输入病例还在增长。本次疫情中，中医药治疗在抑制普通型转重症、重症转危重症，以及降低患者死亡率等方面发挥了重要作用，突出了中西医结合的优势。本文试从中医伏邪理论的角度探讨本病重症及危重症的发生机制与防治要点。

1 COVID-19与伏邪理论

1.1 COVID-19的认识 COVID-19是感染严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）所致，病毒主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播，传染性强，人群普遍易感。据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[1]，患者主要表现为发热、干咳、乏力等，少数有流涕、咽痛、肌痛、腹泻等症状。多数重症患者起病约1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），出现脓毒征休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍及多器官衰竭。研究显示，本病重症及危重症患者死亡率较高[2]，但目前尚未开发出特效药。

COVID-19属于中医“疫病”的范畴，前线专家提出本病病因主要有“伏燥”“湿毒”“寒湿”等，而张伯礼、仝小林、刘清泉等教授均表示在本病各阶段中医药治疗都具有重要意义。

1.2 伏邪理论的认识 中医将疾病分为外感和内伤，外感分为伤寒与温病，温病又分为新感与伏邪。关于伏邪的表述最早见于《黄帝内经》：“冬伤于寒，春必病温。”仲景提出了伏邪概念，《伤寒杂病论·平脉法》：“伏气之病，以意候之，今月之内，欲有伏气。假令旧有伏气，当须脉之。”完整体系形成则是在明清时期，成为温病理论体系的重要组成部分[3]2，如柳宝诒在《温热逢源》中对伏邪的病因病机以及辨证方药等就有详细的论述[4]。

“伏”为潜伏之意，伏邪致病表现为感而不发、感而后发或反复发作。六淫邪气均可形成伏邪，邪气潜伏的原因应从两方面分析：第一，邪气是发病的重要条件，若感邪较轻不足以让人发病，则可能潜伏于体内，但随着人体正气的变化和时间的推移待机而发，临床上可见无症状感染者，疾病也有一定的潜伏期；第二，正气是决定发病的内在条件，若正气不足，无力祛邪外出，正邪不争，则邪气亦可潜伏[5-6]。

2 伏邪与COVID-19重症及危重症的关系

2.1 COVID-19发病特点与伏邪致病一致 通过研读《吴述温病研究·伏邪》[3]22-23和赵明芬等[7]的研究著作，笔者总结出伏邪致病的特点，主要包括以下几个方面：（1）隐匿性；（2）时间性，即邪藏于脏腑，待时而发；（3）动态变化性，即邪气潜伏后随体质状态、气候地域等的变化而呈动态变化，故发病时间不一；（4）易反复发作；（5）易从火化；（6）所致疾病皆较为严重。

COVID-19的发病特点与伏邪致病特点的交汇：第一，从五运六气角度分析，《素问·刺法论》：“丁酉失守其位，……三年变疠。”2017年为丁酉年，阳明燥金司天，形成“伏燥”，则可影响三年后的发病。2019年下半年鄂东地区出现严重的伏秋连旱，为本次疫病形成伏燥的基础。范逸品等[8]、顾植山[9]、张维骏等10]重点提出伏燥、五运六气的失常为COVID-19发病的重要条件。第二，从潜伏期分析，有研究指出患者潜伏期可超过14、18d，甚至24d；通过对密切接触者和高危暴露者等进行核酸筛查或影像学检查，发现有较多无症状感染者[11]。发病存在潜伏期，而且有较多无症状感染者，这两点也符合伏邪致病隐匿的特点。第三，从临床表现分析，多数患者发病即以里证为主，与伏邪易从火化，容易迅速进入重症和危重症，形成内闭外脱之危候相应。第四，从病情转归分析，少数患者治疗后多次核酸检测转阴，出院后再次出现“复阳”，符合伏邪致病反复发作的特点[6]。

2.2 伏邪与COVID-19重症及危重症的形成与发生 现代医学研究表明，SARS-CoV-2通过胞吞、胞膜融合等方式进入宿主细胞，黏附并结合马达蛋白，大量复制病毒RNA，并在宿主细胞核糖体内合成自身需要的蛋白质，最终组装成新的病毒并大量释放，导致细胞破坏，引起急性肺泡壁损伤，肺泡腔内积液，最终出现肺实变。早期主要是肺间质受累；进展期，大量的细胞因子和趋化因子促使中性粒细胞和淋巴细胞到达病灶部位，巨噬细胞系统激活，引起严重的免疫损伤[12]。

从中医伏邪角度分析，伏燥是COVID-19非常重要的发病条件，但受到体质状态、地域环境等因素的影响，伏燥的表现程度不同；而感受湿毒疫邪后，时气可引发伏邪而发病，且伏燥明显者发病较为严重。COVID-19患者进入重症及危重症期的过程一般分为两种：（1）发病后迅速进入重症期，正邪相争太过，迅速化热，甚至转化为危重症；（2）因患者对伏邪的敏感程度不同，以及患者本身正气强弱不等，疾病前期无症状或进展缓慢，若不进行干预，数日后病情迅速加重，亦可形成重症及危重症，甚至死亡[13]。研究证实合并心脑血管疾病、高血压病、糖尿病等基础疾病的患者形成重症及危重症的概率更大[14-15]。

2.3 伏邪与细胞因子风暴 细胞因子风暴是指机体感染病原体后，多种细胞因子迅速大量产生的现象，其实质是机体免疫系统过度激活，即机体的免疫系统从生理保护转变为过度免疫的过程[16]。病原体进入人体后，固有免疫系统首先发挥作用，被感染的上皮细胞释放少量干扰素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-β、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等细胞因子，激活自然杀伤（natural killer，NK）细胞，释放IFN-γ，由此可激活巨噬细胞，释放出大量肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-12等促炎细胞因子，进一步活化NK细胞，产生大量细胞因子，从而形成“正反馈”调节[17]。当病原体被控制，抗原信号提呈向免疫系统发送的信号则会变弱，形成“负反馈”，释放抗炎细胞因子如IL-4、IL-10等，使炎症因子水平回归正常。可见，细胞因子能够双向调节，维持免疫状态的平衡[17-18]。

当某些特殊病毒感染时，如SARS-CoV-2入侵人体，免疫系统的“正反馈”发挥作用，细胞因子水平急剧增长，促炎细胞因子持续发挥作用，“负反馈”调控不及，从而形成细胞因子风暴，使患者病情迅速恶化。

2005年研究发现，细胞因子风暴在SARS病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）导致的ARDS发病中起到重要的作用[19-20]。据近期研究，可以推定细胞因子风暴在COVID-19病情恶化中亦起到十分重要的作用[15，21-23]，所以抑制细胞因子风暴成为治疗的重点[24-25]。西医主要是以糖皮质激素和非特异性治疗为主，但副作用大，而且易发生二重感染，还有专家提出糖皮质激素不适合COVID-19的治疗[26]。

细胞因子风暴的发病过程与中医伏邪发病有相通之处。细胞因子风暴发生，病情即进入重症，此时为伏邪化热、正邪相争或相争太过的状态，可迅速传入阳明。此阶段以痰热壅（闭）肺、疫毒壅（闭）肺、浊毒壅（闭）肺、邪毒壅（闭）肺、热毒壅（闭）肺、温（湿）热壅（闭）肺、火毒炽盛、瘀毒互结、热入心包等证候为主[27]，符合伏邪致病易于化火且病情严重的特点，这一过程正相当于西医的炎症过程[3]23。也就是说，感染病邪后在急性期皆传于阳明，叶天士[28]认为“故六气都从火化”，仲景则云“阳明居中，主土也，万物所归，无所复传”，若病情进入危重症阶段，即为坏病[13]，正不胜邪，为内闭外脱或阴竭阳脱之候[23]。

3 伏邪理论与COVID-19重症及危重症的治疗

针对COVID-19重症及危重症，西医多以支持治疗为主，如机械通气、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、营养支持等[29]。 既往研究显示，多种中药对病毒性肺炎和细胞因子风暴具有多靶点的免疫调节作用，而在本次COVID-19的预防及治疗中，中医药治疗亦发挥了主力军的作用[30-32]。

3.1 伏邪理论指导干预治疗应重视的几点 从伏邪理论指导COVID-19重症及危重症的治疗，应以治未病思想为指导，从重症的预防开始，且应预判疾病发展走向，从而有预见性地进行截断性治疗，以防止病情的恶化。何廉臣[33]6《重订广温热论》云：“医必识得伏气，方不至见病治病，能握机于病象之先。”有伏邪理论的指导，对病势的判断更明确，对重症形成的截断更及时，故对病势发展的评估和截断与重症及危重症阶段的治疗同等重要。另外，治疗中必须抓住以下几点：第一，重视伏燥的基础，应从早期干预；第二，重视感受湿毒之时气，燥湿相兼的局面；第三，伏邪易从火化；第四，伏邪致病严重。

3.2 运用伏邪理论指导COVID-19重症及危重症的治疗 第一，伏燥的基础贯穿COVID-19病程的始终，但有程度轻重的不同。顾植山[34]言：“伏燥伤津犹烈，故治疗时当步步顾护阴津。”发病前，应结合伏燥基础和患者体质状态进行干预。体质的调护是其中的重要环节，若体质阳虚或寒湿，在此种气候环境下，预防和调养的处方用药不宜过于温燥，如附子、干姜等用量不宜过大；若体质本为阴虚或实热，更当固护阴液，如生脉散、沙参麦冬汤、竹叶石膏汤、清暑益气汤、参麦汤等大有用武之地。因此，可结合伏燥基础及其致病特点以指导COVID-19的预防。

第二，进入发病阶段，湿毒时邪引动伏燥之邪，易形成燥湿相兼之局面。张磊等[35]认为，伏邪郁而化热，即可损阴而伤正，正邪相争发热更易伤津，且本次疫病多挟湿邪，湿邪致病后可化燥伤阴耗气。若为湿毒为主的阶段，治疗上当以化湿为主。通过分析杭州市西溪医院收治的98例COVID-19患者（轻型16例、普通型72例、重型10例、危重型0例）的临床表现，发现病邪以湿邪为主，因阴阳偏盛不同，湿邪可兼寒或热，专家组拟定麻杏苡汤加味、甘露消毒丹加味为协定方，疗效十分明显，其中无一例普通型患者转为重症，而重症转普通型病例增加[36]。若为伏燥明显的阶段，应处理好湿与燥的关系[8，37-38]，何廉臣[33]14曾言：“湿郁之极，必兼燥化也。”故化湿之时，用药不宜过于温燥。有了对伏燥基础和COVID-19病因病机的认识，临床医师就能够对病势做出一定的预判，此时易化热伤阴耗气进入危候，故当提前阻止传变。如杜松等[39]、许若缨等[40]指出，此时可应用截断扭转法之“先证而治”，清热解毒、下法等在有化热趋势前便可使用，以便扭转病情局面，可选用宣白承气汤、麻杏石甘汤、升降散、千金苇茎汤等处方。

第三，伏邪发病易从火化，且往往病情严重。病情若进入重症，很快进入炎症高峰，即伏邪从火化，进入阳明，可表现为高热、喘憋气促、咳嗽，或腹胀、便秘等，舌红或暗红，苔偏白腻或稍黄腻，脉滑数，此时常用治法有宣肺解毒化痰、通腑泻热泄浊、清热化湿、凉血化瘀、化浊开闭等，常用方有化湿败毒汤[1]、宣白承气汤、麻杏石甘汤[41]、黄连解毒汤、凉膈散等[27，42]。进入危重症期，疫毒闭肺，内闭外脱，可表现为高热、呼吸困难、神志昏迷、烦躁、汗出肢冷等，舌紫暗，苔黄腻或燥，脉浮大无根，常用治法有开闭固脱、解毒救逆等，可考虑生脉散、三石汤、安宫牛黄丸等。

4 结语

通过对COVID-19和伏邪理论的认识，笔者认为COVID-19的隐匿性、潜伏性、反复发作和致病严重等特点与伏邪致病的特点基本一致。伏燥基础是COVID-19发病非常重要的条件，感受湿毒时疫引动伏邪从而导致疾病暴发。伏邪基础则是重症及危重症形成和发展的重要因素，尤其是细胞因子风暴的发生与伏邪化火的过程有密切联系。结合伏邪理论可有效判断COVID-19的病势，发病前应注重伏燥基础进行预防；发病阶段应重视燥湿相兼的局面，化湿不可过于温燥，并适当使用清热解毒或下法等提前截断扭转病情，阻止病情进一步发展；对于重症及危重症，又可依据伏燥基础、燥湿相兼的病机特点，以及伏邪易从火化、致病严重的特点指导治疗，治以宣肺解毒化痰、通腑泻热泄浊、清热化湿等法。本文从伏邪理论的角度分析COVID-19重症及危重症的病机和治疗，期为COVID-19的防治提供新的思路。