袁 俊秦建军
1.郑州大学附属肿瘤医院 胸外科,郑州 450008;2.国家癌症中心 中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院 胸外科,北京100021
食管癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其发病率也呈每年上升趋势 。食管癌恶性程度很高,整体预后并不理想。尽管诊断和治疗技术不断进步,治疗食管癌的模式不断丰富,但患者5 a总体生存率仍不到30%[1]。淋巴结转移作为食管癌的最主要转移方式,也是影响食管癌患者长期生存的关键性预后因素[2],即使是肿瘤浸润未超过黏膜下层的早期食管癌,仍存在一定的淋巴结转移率[3]。目前,外科手术切除仍是作为可切除食管癌的首选治疗方法,不过随着新辅助化疗、放疗、放化疗联合等术前综合治疗研究的进展[4-9],术前对食管癌患者的淋巴结状态情况进行准确的评估,在肿瘤的分期、制定合理治疗方案和预后预测方面起到重要作用。目前,临床上针对食管癌术前淋巴结状态(N 分期)评估常用的检查方法主要包括:计算机断层扫描 (CT)、超声内镜 (EUS)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层成像(PET)/CT、超声内镜引导下针吸活检术(EUS-FNA)、超声支气管镜引导下经支气管壁针吸活检术(EBUS-TBNA)、超声引导下颈部淋巴结穿刺活检、胸腹腔镜等。这些术前检查在食管癌淋巴结的评估诊断上各有其优势及局限性。
食管壁内的淋巴引流十分丰富,存在着纵横交错的淋巴管网,尤以黏膜下层为主,所以胸段食管癌淋巴结的转移具有明显区域性的特点。其中胸上段食管癌的淋巴结转移主要以颈部、喉返神经旁和气管旁为主,胸中段食管癌淋巴结转移则以食管旁、肺门、隆突下及心包旁等为多,而胸下段食管癌则更多地转移至膈肌上、贲门及胃左动脉旁等腹部淋巴结[10-12]。
由于食管的特殊淋巴解剖,食管壁内纵行的淋巴管要远多于横行的淋巴管,所以食管的淋巴引流主要方向是纵向引流。淋巴管内的淋巴液向上可以注入胸导管和锁骨下淋巴干,往下则可以注入乳糜池和腹部淋巴结,这就导致了食管癌淋巴结转移的另一大特点,即上下双向性转移。各段食管癌的转移均可以出现上行至喉返神经旁及锁骨下淋巴结,下至贲门胃门动脉旁淋巴结等腹部淋巴结[1,13-14]。
同时,跳跃性转移是早期食管癌淋巴结转移的一大特点。当肿瘤刚侵及黏膜下层,肿瘤细胞能够通过黏膜下层纵向淋巴管转移至颈部、喉返神经旁或者腹部淋巴结,我们会发现,相比较食管旁淋巴结转移,早期的胸段食管癌会先出现远处的喉返神经旁淋巴结及贲门胃左淋巴结转移[15-16]。
喉返神经旁淋巴结转移是胸段食管癌淋巴结转移中很重要的一处转移。喉返神经旁淋巴结位于颈胸交界处,通过淋巴导管连接颈部淋巴结。很多研究[10]认为,喉返神经淋巴结的转移率是胸段食管癌的淋巴转移中最高的。Ye等[17]的研究也显示,120例胸段食管癌患者中,喉返神经旁淋巴结转移占34.2%,左侧和右侧喉返神经旁淋巴结的转移率分别为20.8%和15.8%。有研究[18-19]提示,喉返神经旁淋巴结出现转移是颈部淋巴结转移的独立预测因素,考虑可以将食管癌的喉返神经旁淋巴结当作其颈部淋巴结的前哨淋巴结,以此为指导,评估是否行扩大淋巴结清扫术,对胸段食管癌的手术治疗具有重要意义。
食管的淋巴引流范围较广,食管壁内淋巴管数量多,食管壁的每一层结构内均分布着淋巴管网,但其主要还是分布在黏膜下层,所以肿瘤的浸润深度被认为是胸段食管癌淋巴结转移最重要的危险因素。Raja等[20-21]的研究提出,随着肿瘤浸润深度的增加,淋巴结转移率也随之增加,尤其是黏膜下层食管癌的淋巴结转移普遍存在,而黏膜层食管癌却少见出现淋巴结转移的。
多数报道[22-23]也显示,肿瘤分化程度、脉管癌栓和神经侵犯是食管癌淋巴结转移的重要影响因素,肿瘤分化程度越低、存在脉管癌栓、神经侵犯的食管癌患者出现淋巴结转移的几率越高。
不过,在食管癌的淋巴结转移与肿瘤长度的关系上却是具有争议的,Wu等[24]对行食管癌根治术的202例食管鳞癌患者进行分析发现,肿瘤长度与阳性淋巴结数及淋巴结转移程度是明显相关的。Zeybek等人[25]认为肿瘤长度与淋巴结转移是相关的,大于3.0 cm 的食管癌更易发生淋巴结转移。但也有的研究[26-27]显示,肿瘤长度与淋巴结转移之间无明显关系。
现在临床阶段评估食管癌淋巴结状态最为常用的方法为CT 扫描,CT 扫描可以较清楚显示肿瘤有无纵隔侵犯,也能较佳分辨淋巴结及脂肪组织等,且CT 检查的经济适用性、无复杂性操作和无创伤等特点也使其在临床上应用更为广泛。目前,临床上应用CT 评估淋巴结转移与否的依据是淋巴结的大小,而通常所用的标准为淋巴结最大短径大于等于10 mm。不过,一些研究认为CT 扫描对食管癌淋巴结状态的评估效果并不理想。一项研究[28]分析显示,CT 对转移淋巴结诊断的敏感性、特异性和准确性分别为61.1%、71.4%和65.4%。Sgourakis等[29]的研究结果显示,CT 诊断淋巴结转移的敏感性和特异性分别为59%和81%。不过,Wang等[30]的研究发现,整体的准确性要比超声检查低,但CT对双侧喉返神经旁淋巴结的诊断准确性要高于超声检查。
探究CT 对淋巴结转移诊断的准确性不足的原因,可能是当炎症或反应性增生等情况发生时,淋巴结会出现明显增大,而一些相对较早期的转移性淋巴结可能并未明显增大而导致达不到设定的诊断标准,又或者转移性淋巴结与原发肿瘤紧邻导致无法进行辨别,这就会造成假阳性或假阴性结果的出现。所以,对于诊断标准的设定也是存在争议的。Alper等[31]的研究显示,有63%的转移性淋巴结最大短径要小于10 mm。Mizowaki等[32]在对58例食管癌患者的分析中发现,当使用5 mm 的标准时,CT 的敏感性,特异性和准确性分别为68%,92%和87%,建议选用5 mm 为诊断标准的诊断效果更好。此外,也有研究认为单纯以短径大小作为诊断标准是不足的。Liu等[33]的研究指出,降低短径诊断标准可以提高诊断的敏感性,但是提升效果却并不佳,所以他们通过将淋巴结的短长轴比与淋巴结大小相结合,发现可以显著提高诊断的敏感性。同时,Pokieser等[34]也提出淋巴结的形态与转移与否是存在一定关联的,他们认为形态趋于扁平且边界模糊的淋巴结转移的可能性比较低,而当淋巴结形态呈卵圆形或球形并且边界清楚轮廓锐利,尤其是当淋巴结的中心出现坏死区域时,其转移的可能性就大大提高。此外,通过按不同区域进行设定淋巴结转移的诊断标准的方法,也能够显著地提升CT 扫描的准确性[35]。
总之,对于淋巴结转移的诊断需要结合淋巴结大小、形态(短长轴比)、边界、部位等多项指标进行综合评估,进而提高CT 扫描的诊断准确率,进一步提升其诊断价值。同时,随着CT 扫描技术的进展,包括多层螺旋CT 增强扫描、容积CT 重建、多平面重建CT、增强CT 纹理分析等技术的出现和发展,不断弥补CT 扫描的不足之处,将会更适用于食管癌淋巴结转移的诊断。
作为内镜与超声互相结合的一项技术方法,EUS能够清楚观察肿瘤的表面,且能清晰地显示肿瘤浸润食管壁深度和食管周围组织及淋巴结转移情况,是目前食管癌术前评估最重要的检查手段之一。EUS的优势体现在其能够清晰的显示组织的不同层次结构,可以将食管壁的层次明显区分,能够准确评估食管癌的T 分期,同时也能清楚分辨食管旁淋巴结,对食管癌N 分期的评估作用也是巨大的。
EUS被认为是评估食管癌局部淋巴结转移情况最佳的影像学检查[36-38]。EUS 对于转移淋巴结的诊断是依据淋巴结大小结合其形态及边界等进行综合评估,其对转移淋巴结的诊断标准为:淋巴结的最大直径大于10 mm;淋巴结形态呈类圆形、圆形或者短长轴之比比大于1/2;淋巴结的边缘清晰,轮廓锐利,其内部为回声不均或低回声近似肿瘤灶回声[39-40]。EUS能够清楚探查出肿大的淋巴结,采集到淋巴结直径、边界清晰度、形态、内部回声的高低、回声均质性等多个影像学指标,淋巴结诊断的准确率较高[41-44]。一项meta分析[45]结果显示,EUS对食管癌N 分期的敏感性为79.0%~89%,特异性为53.0%~67.0%,准确性为67.0%~81.0%,而且其假阴性率很低,EUS诊断的阴性淋巴结术后病理证实也基本都是真阴性淋巴结,因此EUS在区域淋巴结转移方面诊断价值最高。
EUS也存在一定的局限性。其一,它和CT 扫描一样,较难鉴别炎性肿大淋巴结与转移性淋巴结,同时还容易受气体、脂肪组织等影响,对于含气组织如气管、肺组织等评估效果不佳,对腹部及膈下淋巴结的诊断准确性也较差。其二,它比较依赖操作者的经验和水平,主观性比较强,由于超声探头的存在,当患者存在严重的食管狭窄时,超声探头无法通过食管,导致不能进行这项检查,不过这类患者在进行食管狭窄扩张后是能够提高其EUS检查的成功率。
EUS-FNA 是EUS联合FNA 的一项精确定位并穿刺获取病理组织的联合检查[46-47]。作为是一项最准确的局部淋巴结状态评估的检查手段,EUSFNA 能提供比单独EUS更准确的评估效果,在食管癌患者的治疗前分期及治疗策略的选择上具有显著优势[48]。有研究[49]显示,EUS-FNA 诊断食管癌淋巴结转移的敏感性和特异性可以达到96.7%和96.5%,高于单独EUS的84.7%和84.6%。鉴于其安全性、低侵入性以及具有较高的准确性和敏感性,EUS-FNA 也被建议用于食管癌新辅助治疗后的评估和术后纵膈淋巴结复发的诊断中[50-51]。不过EUS-FNA 的不足在于其穿刺针取病理时可能穿过原发肿瘤病灶,肿瘤细胞可能污染穿刺针而造成假阳性结果,且EUS-FNA 也不适用于存在严重狭窄的食管癌患者[52]。此外,EUS-FNA 的操作复杂、费用较高且存在一定并发症,在临床上并不作为常用的检查手段。
超声支气管镜引导下经支气管壁针吸活检术(EBUS-TBNA)能够评估食管癌是否侵犯至气管、支气管壁以及纵隔淋巴结,尤其是双侧喉返神经淋巴结。EBUS-TBNA 检测食管癌外侵至气管支气管壁的诊断准确率达91%,而对气道旁的纵膈淋巴结的诊断准确诊断准确性、敏感性和特异性分别达到91.7%、88.1%和100%[53]。由于EBUS-TBNA是以气道为通行路径,对于存在严重食管狭窄的食管癌患者来说,是一项较为适宜的检查手段。但EBUS-TNA 的局限在于对食管癌的区域淋巴结检查有限,只能围绕气道旁进行检测,适用性并不高。不过,通过EBUS-TNA 和EUS-FNA 联合检查是可以对纵膈区域所有的淋巴结进行检测,这样能够进一步提升对食管癌术前N 分期的准确性,是一项安全有效且范围较广的检查方式。
EUS是食管癌术前评估最重要的检查方法之一,对食管癌术前的准确分期为后续的临床治疗策略提供信息,也对患者的预后预测有一定参考。虽然存在一定局限性,但EUS-FNA 和EBUS-TBNA等技术的应用让其诊断价值得到提升。
近年来,因为软组织分辨率较高、无电离辐射、多参数分析等优点,同时可以较好显示肿瘤的大小、范围、与邻近器官组织的关系以及有无淋巴结和远处转移,MRI在临床上逐渐广泛应用。不过,MRI目前的主要应用还是在对食管癌T 分期的诊断上,其在食管癌淋巴结评估的应用并不广泛[54-55]。有研究[56-57]显示,MRI在诊断食管癌N 分期的准确性上与EUS、CT 没有明显差异。与CT 检查相同,MRI对淋巴结转移的诊断主要也是根据淋巴结的大小来判断,目前大多数也还是使用淋巴结最大短径≥10 mm 为判定标准。MRI的不足之处在于:因为检查时间较长,且心脏、大血管搏动及呼吸运动等容易产生伪影,可能会影响MRI诊断的准确性。
随着超顺磁性氧化铁(SPIO)及超微粒SPIO对比剂的应用,SPIO增强MRI的出现,其评估转移性淋巴结的作用已经明显提高[58]。同时,随着快速翻转恢复序列(Short time inversion recovery,STIR)、心电门控和呼吸门控等新技术的发展,MRI对淋巴结转移诊断的准确性也在不断提升。近年来,有研究[31]显示,MRI对食管癌淋巴结转移诊断的敏感性、特异性已经达到81.3%、98.3%。
弥散加权成像(DWI)与MRI常规序列的联合应用,使得MRI-DWI可以比MRI 常规序列更具诊断价值。DWI是目前唯一可以观察活体组织的水分子微观运动,同时能够检测出与组织含水量有关的形态学和生理学早期改变的无创成像方法。基于此优势,MRI-DWI可以从细胞水平上对转移性淋巴结进行评估,能够更早提供其病理生理改变的信息[59]。有研究[60]显示,MRI-DWI诊断食管癌术前N 分期的准确度高于EUS、CT 检查。不过Sakurada等[61]认为MRI-DWI在食管癌N 分期中作用有限的,其对淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为77.8%和55.6%。
此外,Dave等[62]通过结合MRI与内镜技术对21例食管癌患者进行检查,结果显示,这一检查方法诊断N 分期的准确性能达到83.3%,提示MRI与内镜技术结合在诊断转移性淋巴结上是有可行性的。
目前MRI在食管癌淋巴结的术前评估诊断上并非首选检查,但相信随着MRI技术的不断发展,其诊断价值正逐渐凸显,临床应用也会不断拓展。
PET 的成像是基于人体组织内不同的代谢水平,以功能成像的形式进行评估。由于肿瘤细胞存在高代谢特点,其代谢水平相比于人体正常细胞要明显升高,通过使用代谢示踪剂,如18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)对肿瘤细胞进行代谢追踪,以标准摄取值(SUV)作为其代谢指标。最终的成像结果中,肿瘤组织因为较高的摄取率而被显示,这样能够较早地发现其代谢异常,从而确定肿瘤病灶以及区域的浸润和远处转移[63]。不过,单独的PET 检查对于食管癌术前淋巴结转移的诊断价值并不是很高,一项Meta分析[45]显示,18-FDG-PET 的敏感性和特异性分别为57%和85%。PET/CT 是将功能成像的PET 与结果成像的CT 相结合,利用二者的优势进行综合成像,目前已成为临床上常用的肿瘤诊断手段。Wang等[64]的研究中,对食管癌患者的转移淋巴结数量和PET/CT 的最大标准摄取值(SUVmax)进行综合诊断分析,同时按食管癌淋巴结分区对病理结果进行了对照研究,结果显示,当SUVmax截止值为5时,PET/CT 具有较高的诊断准确性。其敏感性87.66%,特异性为94.51%,准确率为93.26%。同时,Yuan等[65]的研究也表明,在通过对比食管癌局部淋巴结转移的术前诊断与病理检查结果发现,PET/CT 的敏感性、特异性和准确性分别可以达到93.9%、92.1%、92.4%,明显高于其他检查,凸显了其较高的诊断价值。而对于存在颈部淋巴结转移的食管癌患者,当SUVmax截止值为3.0时,PET/CT 对转移性淋巴结的阳性预测值可以达到88.2%[66]。这一结果表明,PET/CT 是可以最大程度地减少对进一步检查手段的需求,如穿刺或切开活检等,有效地减少不必要的创伤。
不过,有meta分析显示,PET/CT 对食管癌患者术前区域性淋巴结转移的诊断价值并不高,其诊断的敏感性和特异性分别为55%~62%和76%~96%[67]。同样,Van Westreenen 等[68]的研究报告PET/CT 对于诊断食管癌区域淋巴结转移的敏感性和特异性分别只有51%和84%,但他们发现,PET/CT 对于远处的颈部和腹部淋巴结转移的诊断敏感性和特异性为67%和97%,高特异性显示了PET/CT 在对远处淋巴结转移的诊断优势。Munden等人[69]认为PET/CT 并不能显著改善食管癌N 分期的准确性,因为食管癌原发灶FDG 高摄取是会掩盖肿瘤周围淋巴结的摄取,从而干扰了对转移性淋巴结的诊断。分析PET/CT 准确性低的原因可能为:①肿瘤旁转移淋巴结容易被示踪剂高度浓聚的原发肿瘤病灶所掩盖;②食管下段旁及膈肌上的淋巴结容易受到心脏活动产生的生理性摄取的所干扰;③胃肠道活动的生理性摄取会影响腹部淋巴结的显像,尤其是胃周淋巴结的显像;④细小的转移淋巴结未能达到设备的系统分辨率或空间分辨率,导致PET/CT 的最终成像结果模糊难以分辨;⑤当转移早期,淋巴结的内肿瘤细胞较少,对FDG 的摄取率较低,从而未能在最终影像上表现出来,而呈现假阴性。
由于MRI在软组织分辨率上比CT 更有优势,通过结合PET 与MRI的两者的优势,进行两者的联合检查是可以明显提高对食管癌术前淋巴结状态的诊断准确性。Lee等[70]的研究通过分析比较19例可切除的食管癌患者术前EUS、CT、PET/CT 和PET/MRI的影像结果,发现在对淋巴结转移的评估上,PET/MRI、EUS、PET/CT 和CT 的准确性分别为83.3%、75.0%、66.7%和50.0%,PET/MRI对食管癌转移淋巴结的诊断有明显优势。
PET/CT 目前也用于食管癌患者接受新辅助治疗后的治疗反应评估以及再分期。Yen等[71]的研究表明,EUS多适用于食管癌患者未经治疗的初步分期,而PET/CT 是监测治疗反应和再分期的更可靠的方式,对于接受新辅助放化疗的患者,PET/CT 对N 分期的诊断准确性要高于未接受新辅助放化疗的患者。
不过,PET/CT 价格昂贵、操作复杂以及在各医疗中心检查技术的差别,使其未能被普及应用。
颈部超声检查主要是用来确定食管癌患者是否存在颈部淋巴结转移,因为颈部超声检查可以进行实时、多维、多声像等综合评估,同时能够进行微创性穿刺来直接获取病理组织,显著提升诊断价值。Omloo等[72]
对233例食管癌患者常规行颈部CT、超声检查以及PET 检查,同时对于超声检查发现颈部淋巴结肿大的患者进行超声引导下细针穿刺活检。对照结果发现,76%患者在颈部CT 检查时并未发现肿大的颈部淋巴结,而这些患者行颈部超声检查的结果却有36例患者存在颈部淋巴结肿大,其中有9例细针穿刺活检结果提示淋巴结存在转移。他们认为在考虑到颈部超声引导下细针穿刺活检的微创性和广泛可用性以及潜在治疗后果的重要性,即使在CT 和PET 检查显示正常的情况下,颈部超声检查也应该成为食管癌患者术前常规诊断检查的一部分。
胸腔镜和腹腔镜等微创外科技术也作为食管癌术前淋巴结转移诊断的手段。Krasna等[73]的一项研究显示,胸腔镜诊断淋巴结转移的准确率达到93%,而腹腔镜诊断淋巴结转移的准确率也可以达到94%。一些常规的影像学检查未能发现的转移性淋巴结能够被胸腔镜及腹腔镜探查准确发现。Watt 等[74]的研究通过比较腹腔镜、B超和CT 对诊断腹腔淋巴结转移的敏感性和准确性,发现B超和CT 未发现的腹腔淋巴结转移能够被腹腔镜探知,其准确性高达98%,并且腹腔镜探查活检后未出现不良并发症。因此他们认为腹腔镜对于食管癌术前淋巴结转移情况的评估是安全且可靠的检查方法。Myenberger等[75]的研究报告指出,对于食管癌患者,在不能明确排除其存在腹部淋巴结转移时,需要在手术前进行腹腔镜联合腹腔内超声检查来评估,这样可以避免不必要的外科手术治疗。Luketich等[76]的研究表明,腹腔镜和胸腔镜检查提高了食管癌中淋巴结转移的准确性,并具有评估胸腔和腹腔转移的优势。
电视辅助胸腔镜、腹腔镜检查准确性可达90%左右,尽管微创外科技术在对转移性淋巴结的诊断上准确性很高,但是因为手术创伤以及检查费用较高,且技术操作难度较大,还是限制了它的广泛应用。而且由于近来EUS-FNA 等检查的发展已经足够替代微创外科技术的应用,所以现在微创外科技术在食管癌术前评估上已经不是常规选择。
目前,针对食管癌淋巴结状态的术前评估检查比较多,但因技术操作、成像原理及方式等方面的不同,对食管癌淋巴结转移诊断的敏感性、特异性、准确性也不尽相同,导致各项检查手段在临床选择应用上存在着明显差别。
随着现在技术的不断发展,各项检查手段对食管癌淋巴结转移的术前诊断准确性在不断提升,同时进行联合检查如EUS 联合CT 检查、EUS 联合PET/CT 检查等能很好地弥补各自的不足,提高对转移淋巴结的诊断价值。我们对食管癌淋巴结转移诊断的检查方法及诊断标准的研究,能够为临床治疗策略的选择提供重要指导作用。