肺癌免疫治疗的现状和未来展望

吴凤英, 周彩存

肺癌是人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁着人类健康。随着肿瘤分子生物学研究的深入和检测技术提高,肺癌的治疗由原来的简单病理分型指导治疗模式进入到精准化分子检测指导治疗的新年代,治疗方法日益增多,除化疗外,还可选择靶向、抗血管、免疫治疗,使得晚期肺癌患者的生存显著提高。因此,本文对晚期肺癌中革命性变化的免疫治疗的现状进行汇总,并对未来方向进行展望。

1 肺癌免疫治疗的现状

针对免疫检查点PD1/PD-L1的免疫治疗是近年来晚期肺癌治疗的一次革命,使得晚期肺癌的5年生存率由原来不到5%提高到26%,已成为非小细胞肺癌一线和二线治疗选择[1-2]。在临床中,多种药物、多种治疗方式应用于不同选择的人群,从二线治疗研究CheckMate 017、CheckMate 057、Keynote 010、POPLAR开始,确定了二线单药免疫治疗的地位[3]。Keynote 024首次证实了高选择(PD-L1≥50%)人群中单药免疫治疗的有效性[4],随后的Keynote 042研究进一步验证了PD-L1≥1%免疫治疗的有效性[5]。鉴于单药免疫治疗的有效率仍不高的局面,于是有了对联合治疗的探索。Keynote 189、Keynote 407、Impower 150等均证实了免疫联合化疗、免疫联合化疗和抗血管治疗优于标准一线化疗,且是否获益与PD-L1表达状态关系不明显,目前已成为晚期非小细胞肺癌一线治疗选择的1类推荐[6]。

2 免疫治疗目前存在的问题

2.1 免疫治疗的原发耐药和继发耐药 单药免疫治疗有效率低,在非选择性人群中为20%左右,即便联合了化疗后有效率提高至54%～60%,仍有相当比例的患者无效,即存在免疫治疗的原发耐药。另外,免疫治疗带来长生存优势的同时,也不可避免的出现耐药,随着免疫治疗应用的增多,免疫药物的继发耐药逐渐引起重视。在Nivolumab治疗有效的患者中,后续5年随访中有39%的患者出现耐药;Nivolumab治疗有效的肺癌患者,后续4年的随访中65%出现进展[7]。Keynote 010研究中,治疗有效的患者2年后有32%出现了进展[3]。耐药后该如何治疗,是目前临床中亟须解决的问题。

2.2 免疫标志物 目前来说,PD-L1是唯一获批的免疫治疗的标志物。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)虽然在Checkmate 026等研究中证实了和免疫治疗的疗效相关,但仍存在问题,如检测平台标准不统一、评判方法不统一等,限制了其从研究走向临床。除此以外,MSI、dMMR、HLA-1等也证实与免疫治疗疗效相关。抗肿瘤免疫本身就是多步骤、多分子参与的过程,如此复杂的多因素的过程我们不能仅仅依赖于某一阶段的某一个分子标志,多因素的综合才能有效预测免疫治疗的疗效。

3 肺癌免疫治疗的未来方向

随着更多的免疫调节分子、新的免疫检查点的发现,新的联合治疗手段和针对新的免疫检查点的药物逐渐应用于临床[8]。

3.1 免疫检查点联合免疫检查点 PD-1和CTLA4分别作用于免疫激活的不同阶段,两者的联合能达到协同作用,CheckMate 227研究中,一线Nivolumab联合Ipilimumab相对于化疗,显著提高了患者的总生存,且该获益无论PD-L1≥1%还是<1%,均为患者提供了一种“无需化疗”的一线治疗方案。

3.2 免疫联合PARP抑制剂 PARP抑制剂作用于多聚(ADT-核糖)聚合酶,抑制肿瘤细胞特异性的DNA损伤修复,增加肿瘤新生抗原释放,从肿瘤微环境角度增强免疫治疗的效果。免疫联合PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的多项Ⅰ期和Ⅱ期研究中取得了好的疗效[9]。在肺癌中,在Keylynk 006研究中,有关在免疫联合化疗的基础上联合PARP抑制剂的疗效的研究正在进行中[10]。

3.3 免疫联合表观遗传学调控分子 表观遗传学调控主要是指在DNA序列不发生变化的情况下,通过对基因的修饰来调控基因的表达。研究证实,表观遗传药物可以改变肿瘤或免疫细胞的免疫特性,如EZH2引发的H3K27me3修饰或Suv39hi导致的H3K9me3修饰或者DNA甲基化会导致T细胞前记忆基因的沉默,SATB1修饰染色质影响Treg的发育。肺癌中,有Pembrolizumab联合HDAC抑制剂vorinostat的Ⅰ/Ⅱ期研究,结果30例患者中4例(13%)出现PR,16例(53%)SD,10例(33%)PD,其中免疫耐药后的患者也能取得比较好的疗效[11]。

3.4 免疫联合MEK1/2抑制剂 MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调控因子,促进细胞增殖。在一项atezolizumab联合MEK抑制剂考比替尼治疗初治的非小细胞肺癌患者的Ⅰ期研究中[12],共24例患者,KRAS突变的患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)为8%,野生型患者ORR为33%。相应的,使用atezolizumab联合MEK抑制剂考比替尼用于PD-1/PD-L1耐药的患者的Ⅱ期研究正在进行中。

3.5 PD-1联合NK细胞治疗 NK细胞是人体先天免疫系统的重要部分,NK细胞不仅可以直接消灭癌细胞,还能调节免疫系统,促进DC细胞成熟,增加浸润到肿瘤部位的细胞毒性T细胞的数量。因此,两者的联合可能具有协同作用。今年ASCO上公布的一项NK细胞疗法SNK01联合PD-1(Pembrolizumab)在Ⅳ期非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性的Ⅰ/ⅡIa期研究,共纳入了20例Ⅳ期非小细胞肺癌(PD-L1+,EGFR-,ALK-),随机给予单药Pembrolizumab或Pembrolizumab联合SNK01治疗,结果显示联合组ORR达44%,单药组ORR为0;中位PFS联合组8.0个月,而单药免疫组仅1.6个月。

3.6 其他免疫检查点药物的联合 除PD1/PD-L1免疫检查点外,仍有多个其他的免疫检查点如LAG-3、TIM3、TIGIT等,如PD-1抑制剂联合TIM3抑制剂用于实体瘤的Ⅰ期研究取得非常好的疗效,39例免疫耐药的患者中,既往Nivolumab耐药的患者59%获得ORR,既往Pembrolizumab耐药的患者中取得36%的ORR。其他的如PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期研究,PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂的研究正在进行中。

3.7 其他免疫检查点 除PD1/PD-L1外,其他的免疫检查点被陆续发现并开始于临床研究,如Siglec-15、Siglec-15抑制剂的Ⅰ期研究中,13例肺癌患者中1例出现CR、1例PR、3例SD>16周。有患者出现CR和PR即证实了部分肿瘤是依赖Siglec-15产生免疫逃逸的[13],未来可能会有更多的免疫抑制剂出现,并应用于临床治疗。

4 小结

免疫治疗给晚期肺癌患者的治疗带来革命性的变化,患者总生存期明显提高,但目前的临床应用中仍有很多不足,如有效率不高,免疫的原发耐药和继发耐药等。随着更多免疫调控分子的发现、新的免疫检查点的发现,新的联合策略或针对新的靶点的药物逐渐被应用于研究,成为未来免疫治疗的方向。