藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的研究进展

浙江中医药大学 杭州 310053

近年来，恶性肿瘤的发病率及死亡率持续呈上升趋势。现代医学中关于恶性肿瘤的治疗手段主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但部分患者确诊时已无手术机会，而放疗、化疗等亦存在不良反应大、患者不能耐受等缺点，靶向治疗、免疫治疗则费用大、效果亦差强人意。中医药因其在防治恶性肿瘤方面具有独特的优势，如增强疗效，减轻放、化疗不良反应，改善患者生活质量及实现带瘤生存等，越来越受到人们的青睐。藤梨根是具有代表性的抗肿瘤中药，临床上广泛用于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌等恶性肿瘤的治疗。本文通过查阅古籍、检索相关文献，从理论基础、临床应用及实验研究依据等方面梳理、探讨藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的可能机制。

1 恶性肿瘤的中医学溯源

恶性肿瘤，又称为癌病，是以脏腑组织发生异常增生为基本特征，临床表现为肿块逐渐增大、表面高低不平、质地坚硬，时有疼痛、发热，常常伴有纳差、乏力、消瘦并进行性加重的一类疾病[1]。古籍中对恶性肿瘤的名称、病因病机、临床表现及预后等均有记载。《黄帝内经》中虽并未明确提出恶性肿瘤的概念，但其所描述的疾病如“瘤”“积”“积聚”“肠覃”“石瘕”等，均与恶性肿瘤相似。如《灵枢·百病始生》记载：“……凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《难经·五十五难》中的“积者，阴气也；聚者，阳气也……故积者，五藏所生；聚者，六府所成也”[2]，以及《金匮要略》中的“积者，脏病也，终不移，聚者，腑病也，发作有时，辗转痛移”，对积、聚的特点进行了区分。《诸病源候论》中记载“虚劳之人，阴阳伤损，血气涘涩，不能宣通经络，故积聚于内也”[3]，《丹溪心法》所云“气不能作块成聚，块乃有形之物也，痰与食积、死血而成也”[4]200，指出虚劳及痰、食、瘀血是恶性肿瘤的重要成因。《景岳全书·杂证谟·积聚》有云：“故余滞未消，乃并肠外汁沫搏聚不散，渐成癥积矣。然其初起甚微，人多不觉，及其既久，则根深蒂固，而药饵难及。”[5]266对恶性肿瘤的临床表现、治疗及预后均有描述，指出其初起之时症多不显，待发现时已属难治。

2 恶性肿瘤的重要病机——痰

中医学认为，癌病（恶性肿瘤）是在六淫邪毒、七情怫郁、饮食失调等因素影响下，脏腑阴阳气血失调，痰浊、瘀血、热毒等相互搏结，日久积滞而成的有形肿块。痰是构成肿瘤组织的重要有形成分之一，且痰性胶着粘腻是肿块难以消散的重要原因[6]，痰性变化多端是其发生转移的关键。

2.1 痰性重浊粘滞，易阻碍气血，是恶性肿瘤形成的关键 《灵枢·刺节真邪》记载“有所结……津液久留，合而为肠溜”，指出津液若不能正常运化，在体内蓄积，聚而为痰，可发为积聚。《丹溪心法》云：“凡人身上中下有块者，多是痰。”[4]72《疡科心得集》述：“阴瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成也。”[7]均认为痰是恶性肿瘤的重要病机。而《医碥·积聚篇》云：“积者，有形之邪，或食，或痰，或血，积滞成块，时常硬痛，始终不离故处者也。”[8]《杂病源流犀烛》亦记载：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块。”[9]426进一步提出，痰浊可结合瘀血、积食等其他病理因素而成有形之肿块。近现代医家对恶性肿瘤的病因病机进一步进行了阐述。如周仲瑛教授[10]认为痰浊、瘀血与癌毒互为郁酿搏结而成肿瘤，提出“痰瘀郁毒”是肿瘤形成的基础病机。王三虎[11]则提出“燥湿相混致癌论”，认为气机运行不畅则津液敷布不均，一方面脏腑组织缺乏津液的濡润而燥涩，另一方面，不能正常敷布的津液变生痰湿潴留，影响血液运行，日久形成肿块。

2.2 痰性变化多端，致病广泛，是恶性肿瘤转移的关键 《杂病源流犀烛》记载：“以故人自初生，以至临死，皆有痰……而其为物，则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”[9]494提示痰饮为害，具有流动之特征。现代研究表明，恶性肿瘤的转移与痰的流动性和粘滞性相关，痰的流动性使癌毒可随痰播散周身，痰的留着、粘滞特性，又使癌毒易于在身体脏器组织中形成转移灶[12]。王文萍等[13]提出肿瘤转移的“痰毒流注”假说。魏品康教授认为痰浊污染是胃癌发生、复发和转移的核心机制[14]。郑舞等[15]则认为痰、瘀、癌毒等构成了能诱导肿瘤细胞增殖分化并不断侵袭转移的炎性微环境。

3 藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤

3.1 藤梨根的药性药效 藤梨根是来源于猕猴桃科猕猴桃属植物中华猕猴桃或软枣猕猴桃的根[16]。《浙江民间常用草药》记载：“猕猴桃根具有健胃、活血、催乳、消炎之功效，可用于治疗消化不良、呕吐、催乳、跌打损伤及疖肿。”[17]《全国中草药汇编》记载：“藤梨根，苦、涩、寒，可清热解毒、活血消肿、祛风利湿，治疗……肿毒、癌症。”[18]《中华药海》记载：“软枣猕猴桃根名为猕猴梨，其味淡、微涩、性凉，有清热利湿、健脾和胃、解毒消肿等功效；中华猕猴桃根味酸、微甘、性凉，有活血化瘀、利尿通淋、解毒疗疮的功效。”[19]综上所述，藤梨根性寒凉，味酸甘，具有健脾利湿、化痰散结、活血消肿、清热解毒之功效。

3.2 藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的理论依据

3.2.1 痰、饮、水、湿同源 《景岳全书·杂证谟·痰饮》云：“盖脾主湿，湿动则为痰；肾主水，水泛亦为痰。”[5]355《四圣心源·痰饮根源》曰：“痰饮者，肺肾之病也，而根原于土湿。肺肾为痰饮之标，脾胃为痰饮之本……气不化水，则郁蒸于上而为痰；水不化气，则停积于下而为饮。”[20]可见痰、饮、水、湿，此四者同源而异流。肺、脾、肾三脏功能失调，可致津液代谢异常，水湿停留，聚为痰饮。

3.2.2 痰瘀同病 中医学中有津血同源的理论，然而人体津液若运化失常，停滞于脉外则为痰，不畅于脉内则为瘀，生理上的津血同源必然会导致病理上的痰瘀同病。如《金匮要略》中有“血不利则为水”的论述，《景岳全书·杂证谟·痰饮》曰：“……痰涎本皆血气，若化失其正，则脏腑病，津液败，而血气即成痰涎。”[5]354《血证论》中记载：“癥者常聚不散……或纯是血质，或血中裹水，或血积既久亦能化为痰水。”[21]92又云：“妇人错经而肿者，为水化为血……经水闭绝而肿者，为血化为水。”[21]124可见，在人体疾病发展过程中，痰、瘀二者可相互转化，故曰痰瘀同病。

3.2.3 痰毒同病 在疾病发生发展过程中，痰湿蕴久常可化毒，称之痰毒，痰与毒常常相互胶结，两者很难完全分开。正如《本草新编》中所述：“不知道毒之未成者为痰，而痰已结者为毒，是痰与毒，正未可二视也。”[22]现代学者亦认为，癌毒包括导致癌瘤生长的毒邪及癌瘤长成后产生的危害机体的内毒，常与痰、湿、瘀等病理产物相互胶结，且多偏热性，故在临床上常以清热解毒配合化痰散结、活血化瘀治疗恶性肿瘤[23]。

综上所述，中药藤梨根具有健脾利湿、化痰散结、活血消肿、清热解毒之功效，而痰、饮、水、湿同源而异流，痰瘀同病，痰毒亦同病，藤梨根健脾可杜生痰之源，利湿可消已成之痰，活血散结可痰瘀同治，配合清热解毒可痰毒同治，这为藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤提供了理论基础。

3.3 藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的临床应用 在临床上，藤梨根广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，大多数医家认为藤梨根通过清热解毒之功效防治恶性肿瘤。如郭勇教授临证时常用解毒三根汤治疗恶性肿瘤[24]。郁仁存教授在临床上常以藤梨根配伍其他清热解毒药治疗结肠、直肠癌[25]。孙桂芝教授从三焦论治恶性肿瘤，在治疗食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤时常以藤梨根、虎杖等清热解毒、拔毒抗癌[26]。章永红教授认为恶性肿瘤是邪毒久积、闭阻经络的结果，在临床上常用清热解毒之藤梨根配合其他攻毒散结药治疗颅脑肿瘤[27]。

张广顺等[28]则认为，藤梨根之所以对消化道肿瘤有较好的疗效，除了与清热解毒的作用有关外，其利湿消肿的功效亦发挥了重要作用，从而提出藤梨根从痰毒论治胃癌的理论，认为藤梨根对痰毒互结的肿瘤患者更为适宜。刘磊等[29]亦认为清热解毒、祛湿化痰是治疗消化道肿瘤的基本治法，并提出以解毒三根汤痰毒同治抗肿瘤的方案，方中的藤梨根取其祛湿化痰、清热解毒之功效。国家级名老中医唐福安以化痰祛湿、活血解毒论治肺癌，自拟抗肺癌方中藤梨根取其清热利湿、解毒消肿之功效[30]。周留勇等[31]以六君子汤配伍藤梨根治疗晚期胃癌，因晚期胃癌多脾胃虚弱、气血两亏，兼以痰湿淤阻，以六君子汤健脾和胃，能够提高机体的免疫功能，而兼化痰湿，配伍藤梨根可抑制肿瘤生长。马群力等[32]在临床上常以藤梨根配伍其他疏肝理气化痰药治疗恶性淋巴瘤，方中藤梨根取其化痰散结之功效。柴可群主任主张从痰毒治癌，创立祛痰毒五法，提出在临床上治疗胃癌时应专病选用专药，取藤梨根化痰解毒、清热祛湿之功效治疗胃癌[33]。

综上所述，在临床上，将藤梨根应用于恶性肿瘤治疗时，除了取其清热解毒之功效外，其利湿化痰散结之功效亦发挥了重要作用，这为藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤提供了临床应用依据。

3.4 藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的实验依据 在恶性肿瘤的发生发展及转移过程中，肿瘤微环境对其产生了重要的影响。刘磊等[34]认为肿瘤微环境中的炎细胞、炎症因子、趋化因子等与痰浊较为相似，并认为痰是肿瘤周边微环境的重要成分，因此肿瘤周边微环境又可称为痰饮微环境。实验研究表明，多数肿瘤相关的蛋白和信号通路均与痰饮微环境相关，而藤梨根提取物或其复方制剂则可通过调控上述蛋白或通路而发挥抗肿瘤作用，这为藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤提供了实验研究依据。

3.4.1 对B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine protease-3，Caspase-3）蛋白表达的影响 李元滨等[35]研究表明，益气除痰方可下调Bcl-2蛋白表达，促进Caspase-3蛋白表达。研究证实，化痰祛湿方可使胃癌前病变大鼠胃黏膜细胞中的Bcl-2蛋白阳性表达率降低[36]。而陈永杰等[37]发现，藤梨根提取物可抑制癌变正调控基因Bcl-2蛋白表达，上调抑癌基因Caspase-3蛋白表达，从而抑制大肠癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。吴淑莲等[38]以藤梨根含药血清作用于人肺癌细胞24h，结果发现肺癌细胞Bcl-2蛋白表达水平下降。

3.4.2 对核转录因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）蛋白表达的影响 修丽娟等[39]研究表明，消痰散结法可下调裸鼠人胃癌细胞SGC-7901模型肿瘤组织NF-κB p65蛋白表达水平。何好臣等[40]证实，复方藤梨根制剂可通过下调NF-κB p65表达而抑制人胃癌裸鼠腹腔移植瘤生长。

3.4.3 对基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白表达的影响 苏文理等[41]发现痰证患者血清中MMP-9升高更显著；郭晓冬等[42]研究表明胃癌痰湿证型患者血清中MMP-9的表达升高，经化痰祛湿法治疗后血清中MMP-9表达有降低趋势。张凡勇等[43]研究表明藤梨根制剂可通过下调胃癌细胞基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、MMP-9和基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）的表达从而抑制胃癌SGC-7901细胞增殖、迁移、侵袭。徐玲等[44]研究表明复方藤梨根制剂可下调胃癌细胞乙酰肝素酶（heparanase，HPA）和MMP-9基因表达而抑制胃癌转移并延长荷瘤裸鼠的生存时间。

3.4.4 对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信号通路的影响 张恩欣等[45]研究提示益气除痰方能明显抑制Akt的磷酸化，促使凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶-8（cysteine protease-8，Caspase-8）和Caspase-3的活性增强，从而诱导顺铂耐药的肺癌细胞凋亡。袁古治[46]则发现，藤梨根水提取物可通过抑制PI3K/Akt信号通路的激活而抑制人肺癌细胞A549增殖。

4 小结与展望

痰是恶性肿瘤发生发展的重要病理因素，在这个病理过程中，痰常常与瘀血、热毒相互胶结。中药藤梨根具有健脾利湿、化痰散结、活血消肿、清热解毒之功效，可痰、瘀、毒同治而用于恶性肿瘤的治疗。在微观上，藤梨根提取物或其复方制剂可通过下调Bcl-2、NF-κB p65及MMP-9等蛋白表达，上调Caspase-3蛋白表达及抑制PI3K/Akt信号通路激活等机制发挥抗肿瘤作用。而Bcl-2、Caspase-3、NF-κB p65、MMP-9等蛋白及PI3K/Akt通路均与痰饮微环境有关，通过化痰治疗可使以上各种蛋白或通路发生改变。本文归纳总结了藤梨根从“痰”论治恶性肿瘤的理论基础、临床应用及实验研究方面的依据，为藤梨根进一步用于恶性肿瘤治疗提供了新思路。然而对于藤梨根的药理活性成分、药代动力学以及毒副作用研究还相对粗浅，需要对其进一步分离提纯，通过体内及体外实验进行验证；另外，藤梨根与其他抗癌中药间的相互作用，也将成为今后实验和临床研究的方向。