地塞米松及氨甲环酸在全髋全膝关节置换术中抗炎作用的研究进展

许宏 谢锦伟 雷一霆 陈果 裴福兴

氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 是一种价格低廉、主要禁忌证较少的人工合成赖氨酸衍生物，已被纳入世界卫生组织 ( The World Health Organization，WTO ) 基本药物清单[1]。其作用机制是竞争性地与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合位点相结合，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而有效地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解，一定程度上抑制了机体纤溶系统的激活[2]。因此，TXA 被广泛应用于骨科、妇产科及心脏外科等领域来减少围术期的出血及降低输血率[3-4]。然而，近年来越来越多的研究表明，机体炎症与纤溶系统之间有密切的关系，TXA 除了被临床医生熟知的抗纤溶作用以外，其抗炎作用对于临床也有着重要的意义[5-6]。此外，地塞米松 ( Dexamethasone，Dexa ) 是一种具有强大抗炎作用的皮质类固醇，虽被广泛应用于抑制关节置换术 ( total joint arthroplasty，TJA ) 术后炎症，但是不少骨科医生仍对于其对血糖[7]、伤口愈合[8]及假体周围感染发生率[9]的影响有较多顾虑，因此，探讨地塞米松的抗炎作用及可能的副作用具有重要的临床意义[10]。

一、全髋和全膝关节置换术后机体的炎症反应

手术创伤及止血带的应用造成了全髋关节置换术 ( total hip、knee arthroplasty，THA )、全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 后机体纤溶活性的激活，从而造成围术期失血，导致患者术后急性贫血，影响患者全身情况及术后恢复[11]。然而，随着加速康复外科 ( enhanced recovery after surgery，ERAS ) 在关节外科领域的发展及 TXA 的应用，使得 TJA 围术期失血量及输血率显著减低[12]。另外，从手术切皮开始，机体的炎症系统即由手术刺激所激活；传入神经被刺激后激活体内的下丘脑-垂体-肾上腺轴引发一系列反应，导致皮质醇在几分钟内释放，刺激机体产生大量的炎症介质，进一步对患者产生许多负面影响，包括术后疼痛、恶心呕吐、纳差、睡眠不良、疲乏等[13]。这些不良反应不仅影响了患者术后康复且降低患者满意度[14]。除地塞米松被广泛地应用于抑制 TJA 术后的炎症反应以外，相关研究表明 ( 表1 )，TJA 围术期使用 TXA 不仅能够有效地抑制纤溶系统的过度激活[15]，而且具有明显的抗炎作用[16]。

二、纤溶系统对炎症系统的影响

相关研究表明，机体纤溶与炎症系统之间有着密切的关系。其中纤溶酶在衔接纤溶与炎症系统的过程中起着重要的作用，纤溶酶可以刺激不同细胞类型的细胞因子和其它炎症介质的释放来促进炎症[17]。另外，纤溶酶在发挥溶栓作用的同时可以通过裂解补体蛋白激活机体的补体系统，补体系统激活后通过趋化、过敏毒素及激肽样作用等多种途径引起并加强机体的炎症反应[18]。此外，Renckens等[19]通过对健康男性受试者静脉注射脂多糖发现纤溶酶快速产生的同时伴随着一系列炎症系统的激活，而这一过程与纤溶酶对单核细胞中 p38 丝裂原活化蛋白激酶( MAPK ) 信号通路的激活紧密相关[20]。再者，Robson 等[21]研究表明交联纤维蛋白经纤溶酶降解后产生的最终片段D-二聚体暴露于单核细胞后，可促进炎性因子 IL-6 的合成和释放，进而激活体内的炎症系统。

三、炎症系统对纤溶系统的影响

相反，机体的炎症过程也可以通过多种途径激活纤溶系统。研究表明血清 D-二聚体在伴有全身性炎症及感染的患者中处于升高状态[22]，Busso 等[23]发现，类风湿关节炎患者的炎性滑膜组织可以分泌大量纤维蛋白，该蛋白的降解导致血清和滑液中 D-二聚体浓度的升高，侧面反应了机体纤溶系统的活跃。另外，Contrino 等[24]发现，在体外应用细胞因子等促炎因子 [ 如白细胞介素 1( interleukin-1，IL-1 )，IL-6 及肿瘤坏死因子 ( tumor necrosis factor，TNF ) ] 等刺激内皮细胞和单核细胞后，可以观察到纤溶相关组织因子表达。总之，机体的炎症与纤溶是密不可分的系统，因此，探索经典抗纤溶药物 TXA对于术后炎症的影响有着重要的意义。

四、地塞米松在关节外科领域抗炎作用的研究

1. 地塞米松在全髋全膝关节置换术中的抗炎作用的有效性研究：有研究显示 TJA 术后的恶心呕吐多发生于术后24 h 内，尤其是术后 6 h 内[25]；较多研究表明 TJA 术前静脉使用单次小剂量 ( 5～10 mg ) 地塞米松可以有效减少术后炎症引起的恶心呕吐[26]；但该剂量仅仅能降低术后 24 h内的疼痛评分，术后 48 h 的疼痛评分无差异[27]。研究显示 IL-6 于 TJA 术后 24 h 左右达高峰并可持续至 72 h，CRP 于术后 48 h 左右达到高峰并可持续至 96 h[28]。而地塞米松的半衰期为 36～55 h，其在 24～48 h 内的作用最为显著，因此，TJA 围术期多次使用地塞米松是有必要的。研究表明，相对于 TJA 术前使用单次地塞米松，围术期多次 ( 麻醉诱导时 1 次，术后 1 或 2 次 ) 使用地塞米松可以进一步降低术后疼痛评分、降低炎性指标 CRP 及 IL-6的水平、缓解术后疲劳感、改善术后关节功能及缩短住院时间[29]。

2. 地塞米松在全髋全膝关节置换术中的抗炎作用的安全性研究：地塞米松作为经典的糖皮质激素，其对 TJA 围术期血糖 ( 尤其对于糖尿病患者 ) 的影响仍有争议。Nurok等[30]认为 TJA 围术期应用地塞米松与术后高血糖的发生率 (＞200 g / dl ) 无明显关系，这与 Godshaw 等[31]的研究结果相似。然而，O’Connell 等[32]发现糖尿病患者 TJA 围术期应用地塞米松可以增加术后 24、72 h 高血糖的发生率。另外，地塞米松对假体周围感染 ( periprosthetic joint infection，PJI ) 发生率的影响也是关节外科医生关注的问题。尽管 Vuorinen 等[33]及 Richardson 等[34]的大样本回顾性研究均显示，单次小剂量地塞米松不增加 TJA 术后PJI 的发生率，临床医生仍对其存在担忧。因此，TJA 围术期应用地塞米松与术后 PJI 发生率的关系还需进一步研究。此外，由于适度的炎症是机体的防御性反应，因此TJA 围术期多次应用地塞米松对伤口愈合的影响还需要进一步研究。

五、TXA 在关节外科领域的抗炎作用的研究

1. TKA 围术期静脉应用 TXA 的抗炎作用：Xie 等[35]一项纳入 150 例接受 TXA 患者的随机对照试验 ( randomized controlled trial，RCT ) 表明，相对于切皮前静脉使用单次 TXA 20 mg / kg，3 h 及 6 h 后各追加 1 剂，均为 10 mg /kg，TXA 可有效地降低患者术后 1 天及 2 天炎性指标 CRP及 IL-6 的水平；而仅在术后 3 h 追加 1 剂 TXA 的炎性指标 CRP 及 IL-6 虽低于单次氨甲环酸组，但两组之间差异无统计学意义。在上述研究基础上，Lei 等[36]进一步设计了一项纳入 159 例接受 TXA 患者的 RCT，所有患者术前静滴 20 mg / kg TXA；研究表明，相对于术后使用 2 剂TXA ( 术后 3、6 h 各 1 剂，均为 10 mg / kg )，术后使用4 剂 TXA ( 术后 3、6、9 及 12 h 各 1 剂，均为 10 mg / kg )可显著改善患者术后 1 天及 3 天 IL-6 水平；而术后使用3 剂 ( 术后 3、6 及 9 h 各 1 剂，均为 10 mg / kg ) 患者的IL-6 水平与术后使用 2 剂者相比差异无统计学意义。上述2 篇研究纳入的患者术中均未使用止血带，而研究表明，TKA 术中止血带的应用造成局部软组织的直接受压及松止血带后组织的再灌注可以进一步造成术后纤溶及炎症系统的激活[37]。彭强等[38]报告 180 例在应用止血带下，使用TXA 患者的研究结果显示相对于安慰剂组，假体安置完毕松止血带后及术后 3 h 各静滴 TXA 10 mg / kg 可有效降低患者术后 3 天的 CRP 及 IL-6 水平；而相对于 10 mg / kg的剂量，将上述方案中的剂量升高至 15 mg / kg 时可以进一步降低术后 3 天的 CRP 及 IL-6 水平。

2. TKA 围术期口服 TXA 的抗炎作用：目前关于围术期口服 TXA 抗炎作用的研究较少[39]。Wang 等[40]报道了275 例接受 TKA 患者的 RCT 研究，结果显示相对于使用安慰剂，TKA 术后多次口服 TXA 可以有效降低术后 CRP、IL-6 及血沉 ( erythrocyte sedimentation rate、ESR ) 的水平；其抗炎作用与其使用次数呈正向相关性，其中多次应用组 ( 术前 2 h 口服 2 g，术后 3、7、11 及 16 各口服 1 g )的抗炎效果更显著，其抗炎效果可以维持至术后 36 h。

3. THA 围术期静脉应用 TXA 的抗炎作用：Xie 等[41]报道了 THA 围术期静脉应用 TXA 抗炎效果的 RCT 研究，该研究纳入 150 例接受 THA 患者，结果表明，相对于切皮前静脉使用单次 ( 20 mg / kg ) TXA，3 h 及 6 h 后各追加 1 剂 TXA ( 均为 10 mg / kg )，可有效地降低患者术后1～3 天的 IL-6 的水平。此外，相对于切皮前静脉使用单次 TXA ( 20 mg / kg ) 或 2 次 ( 首剂后 3 h 再追加 10 mg /kg )，围术期使用 3 次 TXA ( 首剂后 3、6 h 分别再追加10 mg / kg )，可有效降低患者术后 2、3 天的 CRP 水平。在本研究基础上，Lei 等[42]报告 150 例接受 THA 患者的 RCT，所有患者术前静滴 TXA 20 mg / kg；结果显示，相对于术后使用 2 剂 ( 术后 3、6 h 各 1 剂，均为10 mg / kg，术后使用 TXA 3 剂 ( 术后 3、6、9 h 各 1 剂，均为 10 mg / kg ) 和 4 剂 TXA ( 术后 3、6、9、12 h 各1 剂，均为 10 mg / kg ) 可以显著降低患者术后 24 及 48 h的 IL-6 水平，且术后 3 剂组与 4 剂组之间有统计差异，炎性指标的降低程度与 TXA 使用次数有明显正相关性。

4. 全髋全膝关节置换术围术期应用 TXA 安全性的相关研究：TXA 作为纤溶抑制药物，尽管在理论上有增加静脉血栓栓塞症 ( venous thromboembolism，VTE ) 的发生风险，然而较多的大样本研究证实了 TXA 在 TJA 围术期应用的安全性。Fillingham 等[43]报道了 2017 年前 79 篇较高质量的 RCT 研究，共 7164 例，结果显示，局部、静脉和口服 TXA 均不增加与 TJA 后 VTE 的发生风险，此外，ASA ( american society of anesthesiologists ) 评分 ≥ 3 分患者使用 TXA 与也不增加 VTE 的发生风险；该作者认为，即使对于存在合并症的患者，使用 TXA 的益处也超过了潜在风险。另外，Dastrup 等[44]一项 45 290 例的研究，结果显示 TXA 的使用不增加 THA 术后心血管事件及死亡的风险；另一项 872 416 例接受 TJA 的研究显示 TXA 不增加TJA 术后 VTE 及肾衰竭的发生风险[45]。

5. TXA 在全髋全膝关节置换术中的抗炎作用与加速康复的关系：研究表明，炎症系统激活后活化的巨噬细胞等炎性细胞可产生大量的炎性细胞因子，如 IL-6、TNF-α等，这些炎性因子的产生导致的无菌性炎症是 TJA 术后疼痛的发生和持续以及肢体肿胀的重要原因[46]。另外，TJA术后疼痛对于患者的饮食、睡眠、精神状况、住院满意度、术后关节早期的康复锻炼及住院时间均有显著的负面影响[47]。而 TJA 术后的疼痛管理是术后 ERAS 的重要环节之一，Xie 等[35,41]研究表明，TXA 在降低 TKA 与 THA 术后炎症指标 CRP 及 IL-6 的同时，患者术后的疼痛水平也明显降低，且疼痛缓解趋势与 TXA 的剂量有明显的正向相关性；此外，TXA 的应用可以明显提高患者的关节活动度、减轻术后患侧的肢体肿胀程度、缩短术后住院时间，这些益处除了与其抗纤溶作用有关以外，与其抗炎作用带来的术后疼痛减轻也有重要的关系。

六、总结与展望

随着 ERAS 的不断发展，控制 TJA 术后炎症系统的过度激活成了重要的研究方向。虽然目前有相关研究已经证实了 TJA 围术期应用地塞米松及 TXA 有良好的抗炎效果，但仍有诸多问题需探索。

1. 尽管 TXA 在关节外科领域的应用已有大量高质量研究，但这些研究多集中在抗纤溶方面。相关文献表明，TXA 在 TJA 围术期的抗炎作用与 TXA 的使用次数及剂量具有明显的正向相关性，但由于相关领域的研究及纳入的总样本量有限，未来研究还应关注 TJA 围术期应用 TXA抗炎的最佳剂量、最佳给药时间、给药途径等问题。

2. 尽管之前已有相关研究探索了 TXA 在心脏外科及烧伤整形科等领域抗炎作用的机制，但是关节置换手术具有自身独特的特点，其抗炎机制可能有所不同，因此，TXA 在 TJA 围术期的抗炎机制需要进一步探讨，从而指导临床更加安全有效的用药。

3. 尽管较多的研究已经证实了地塞米松在 TJA 围术期抗炎的有效性[29]，但是，TJA 围术期应用地塞米松对血糖 ( 尤其对于糖尿病患者 )、伤口愈合、PJI 及消化道出血的影响仍需要进一步探索。再者，未来研究还应关注 TJA围术期应用地塞米松抗炎的最佳剂量、最佳给药时间、给药途径。此外，类似于之前的报道[48]，本中心发现近年来TJA 围术期应用 TXA 有增加患者术后恶心呕吐的风险；然而，地塞米松可以明显减少 TJA 术后患者恶心呕吐的发生率[25]。因此，兼顾 TXA 的抗纤溶效果，TJA 围术期联合应用地塞米松及 TXA 抗炎可能是未来研究的研究方向之一。