脑部恶性肿瘤热消融治疗的现状研究*

廖继芬 综述，卢漫审校

637000四川 南充，川北医学院 医学影像学院(廖继芬、卢漫)； 610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 超声医学中心(卢漫)

恶性脑肿瘤是中枢神经系统具有异质性的原发或者转移的颅内新生物，极具侵袭性，已成为我国居民常见恶性肿瘤之一，其发病率在男性和女性中均位列前10，且患者生存率低[1]。

恶性脑部肿瘤常见的治疗方法包括手术、放疗和化疗，最主要的治疗方法为手术切除，但基于肉眼观察和经验的切除在肿瘤和周围正常脑组织鉴别方面存在局限性，无法定量实施精确的手术，术后常易复发。因肿瘤位置或其他原因不能手术的恶性脑肿瘤患者常使用放疗及化疗。放疗在脑肿瘤减瘤及抑制复发方面的疗效是得到公认的，但是放疗后如脑水肿、神经损伤甚至持续放疗后双重脑肿瘤等并发症，也是有目共睹的[2-4]。由于血脑屏障的存在，化疗药物常不能到达颅内肿瘤靶向位置，因此化疗对恶性脑肿瘤的作用也不尽如人意。不能进行传统外科手术的恶性脑肿瘤患者如何最大程度地去除脑肿瘤并尽可能少地损伤肿瘤周围正常脑组织，成为恶性脑肿瘤治疗需要解决的难题，也亟待开发新的治疗方式。

在20世纪70年代，现代影像技术(如超声、CT、MRI等)问世之后，发展起来的微创肿瘤灭活新技术，在临床得到了迅速推广和应用。融合成像引导的消融技术的出现是脑肿瘤治疗方式的一种革新。目前脑肿瘤消融方式主要是热消融，该技术以多种形式的物理因子为治疗源，通过能量转换，使肿瘤靶区温度迅速升高，达到或超过60℃，诱导体内肿瘤组织发生凝固性坏死，对局部肿瘤起到原位灭活的治疗作用。对于瘤体位置较深或者复发不能手术的患者，热消融是一种有效的替代治疗方式。且热消融过程中温度的升高能暂时、局部地打开血脑屏障，增强化疗药物的效果并引起免疫系统的积极反应[5]。MRI术中实时测温技术的出现，也使得热消融治疗更加安全[6-8]。术中融合成像的引导，使手术的安全性和有效性大大提高。这使得脑肿瘤的热消融方式日渐多样。现就影像引导下脑肿瘤的主要热消融治疗方法展开讨论：

1 射频/微波消融

射频消融和微波消融的原理均是利用电磁波来诱导高热，用高温诱导目标区域的肿瘤细胞变性坏死。射频消融是集束点击射频电极发出高频率射频波，激发组织细胞进行等离子震荡从而产生高温。而微波消融技术是通过释放的微波磁场使周围分子高速旋转运动并摩擦升温。

射频消融是目前最流行和研究最广泛的热消融方式，而微波消融正被迅速着重研究并开发应用于临床。近年来，多种影像方法(包括MRI、CT、超声及MRI与术中实时超声的融合成像)引导的微波及射频消融已经广泛应用于肝癌、肺癌、骨肿瘤及肾肿瘤的治疗并取得了一定的疗效[9-14]。在脑肿瘤治疗方面，20世纪80年代和90年代进行了一些有希望的临床试验[15-16]，将微波或射频热疗与放射治疗结合起来，但是由于无法精确控制深部组织区域的加热位置及加热时所产生的消融区域形状，目前这两种技术在脑肿瘤治疗领域多处于临床前实验阶段， 临床实践较少。2002年，Miao等[17]用兔子进行了磁共振引导下脑肿瘤射频消融的影像组织学评价实验，12只荷瘤实验兔中的6只脑肿瘤被根除，其中3只生存时间超过3个月。2012年，王立淑等[18]进行了超声引导下扩大微波消融活体犬脑组织安全性和可行性的实验研究，对20只家犬的37个病灶进行了超声引导下微波消融，实验研究结果初步表明，在20w×60s～40w×150s时间功率组合范围内 ，消融灶随微波输出功率及消融时间增加而消融范围增大，在此时间功率组合范围内增加脑组织微波消融范围安全、可行。2019年，Ramírez等[19]对12位患者的脑肿瘤或颅底肿瘤实施了超声引导下的微波消融治疗，在一个或两个疗程中，所有肿瘤都进行了全部或部分消融，实现的病灶切除率为75.4%，其中两例出现并发症：术后第3同侧颅神经暂时性麻痹及经口消融时的唇部烧伤。与射频消融相比，微波消融可提供更大的消融范围，更短的治疗时间，更彻底的肿瘤杀伤效应。微波消融也较少受到灌注介导的热沉效应的影响，这有助于治疗血液供应丰富的肿瘤。但在恶性脑肿瘤消融术中，消融针如何在损伤最小的情况下精准到达靶向位置，是这两种治疗方法在向临床转化中必须解决的难题。

2 激光

激光间质热疗于1983年由Bown提出，由立体定向技术将激光光头准确定位于肿瘤组织中，利用激光的光热效应杀死肿瘤细胞[20]，它是目前为止唯一广泛应用于临床的脑肿瘤热消融方法。由Sugiyama等[21]于1990年首次应用于脑部肿瘤的治疗，5例原发或转移脑肿瘤的患者接受了使用CT-立体定向技术的激光消融。这些患者的脑肿瘤在CT扫描上消失，患者最长随访时间31个月，5例患者中有3例存活，无复发，2例死于原发疾病。但是，有研究标明激光在单独使用时，热消融区边缘处的少数细胞能够存活下来并且复制，这就增加了复发的风险[22]。所以现在很多激光消融治疗是以复合方式出现，Wright等[23]创造了对体积大且传统手术方法难以接近的脑肿瘤在CT引导下立体定向激光消融之后再微创经鞘膜切除的新技术，10名患者接受了治疗，肿瘤体积中位值为38.0 cm3(范围10.6～77.7 cm3), 术后经强化CT证实肿瘤的切除范围中位值为92%(范围为84%～100%)，术后随访表明：平均无进展生存时间为280天，总生存时长中位值为482天。而Fan等[24]在体外小鼠模型中实现了生物发光成像和双光子显微镜(two-photon microscopy，TPM)引导激光消融治疗脑胶质瘤，具体方法为用生物荧光成像技术(bioluminescence imaging， BLI)指定手术烧灼路线和边界，术后用TPM对GBM细胞进行了成像，以显示体内激光消融区。实验结果证明在BLI的指导下，激光烧蚀的精度达到毫米以下水平，切除率达到99%以上。将组织病理学切片与TPM图像进行比较，图像高度重合。这一临床前研究使激光治疗脑肿瘤的精准度大大提高。以上学者的研究成果可以在很大程度上提升ILTT治疗后肿瘤激光热疗区边缘的细胞有效灭活问题。

3 高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是目前唯一真正意义上的非侵入性脑部恶性肿瘤热消融方法。HIFU的主要原理是利用超声波的透射性，将体外较低能量超声波聚焦于体内深部肿瘤病灶，通过聚焦区高能超声产生的瞬态高温效应和空化效应杀死肿瘤细胞[25]。因该方法具有良好的定向性、穿透性和可控性，及HIFU还能瞬时打开血脑屏障，增加靶向脑肿瘤药物通过，在肿瘤消融治疗中，具有良好的应用前景。

已报道的治疗肿瘤种类有肝癌、骨肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等[25]，国内外多名学者的研究也表明磁共振引导下的脑肿瘤HIFU消融是可靠且安全的[25-26]。2014年瑞士学者Coluccia等[27]采用磁共振引导的HIFU介导的热消融术治疗丘脑和下丘脑区域复发性胶质母细胞瘤，平均体积为6.5 mL。术前对侧偏瘫从运动3/5级改善到术后4/5级，治疗后无任何不良反应。在术后5天，在T1加权图像上的超声肿瘤组织中发现非增强区域，这种效应持续了21天的随访期。近年来，HIFU作为脑肿瘤的一种无创治疗模式也吸引了越来越多学者的注意，在Jacquelyn等[28]的研究中，前期动物实验优化之后，在机器人辅助的磁共振引导下对6头实验猪实施了7次磁共振引导下的间质HIFU消融术。术后两周，存活下来的2头猪除有穿透路径上的轻度灼伤之外，没有严重的神经损伤症状，术中及术后的影像学检查与组织学检查有相关性。这些临床及动物研究使得HIFU作为一种脑肿瘤传统手术的替代治疗方式稳步发展。但是，由于穿透路径上的颅骨及其它软组织会吸收超声束的能量并产生热效应，在HIFU治疗脑肿瘤的过程中，每隔几分钟的时间就需要进行降温，这导致了HIFU治疗时间长，及患者需要长时间保持同一治疗体位，这些原因造成一部分患者不耐受。HIFU是通过多束较弱的超声源汇聚成为高能量的焦域，因超声束具有空化效应，当HIFU治疗脑肿瘤时，超声束穿过脑实质，可能导致多路径损伤及空化诱导的致命性颅内大出血。且在不移除颅骨的情况下，热消融时颅内压可能极度升高并引发脑疝。以上问题是HIFU技术治疗恶性脑肿瘤的局限所在。

4 磁性纳米粒子

目前，纳米医学使用纳米粒子和纳米复合材料结合热疗法，在提高肿瘤治疗的效果方面提供了巨大的前景和新的机遇。研究者们采用不同的制备方法得到了不同材质和结构的纳米材料，使纳米微粒的作用从单一走向复合，大大提高了光热性能、药物携带性能、靶向性等，从而能更好地应用于发热、成像、治疗等不同领域中[29-32]。其中磁性纳米粒子是一种广泛应用的纳米材料类型，其尺寸范围在1～100 nm之间。磁性纳米粒子对肿瘤的热消融是利用金属微粒在交变的磁场中振动发热，局部产生高温达到对组织细胞的杀伤作用的原理。在Landeghem等[33]的初步临床研究中，3例患者因脑胶质瘤接受了多通道注入纳米铁粒子，然后在交变磁场中对脑肿瘤热消融，术后患者生存时长分别为14天、2.1月及7.9月，患者的尸检报告没有显示有害的聚集物或反应(包括肉瘤肿瘤、无菌脓肿或异物巨细胞反应)，这说明磁性纳米粒注入体内并不会引起身体的有害反应。Yi等[34]的实验表明高温条件下，磁性纳米粒能够杀死脑肿瘤细胞并使肿瘤体积缩小：对10只脑肿瘤模型大鼠进行磁共振引导下注入磁性纳米粒子，然后在交变磁场中进行热消融，每一只大鼠均接受3个疗程的热疗，在整个过程中，只有6只大鼠存活了3周。治疗后的6只大鼠的活动性和食欲增强。核磁共振检查显示肿瘤体不同程度缩小，脑积水减轻，中线移位减少。在脑肿瘤之外的实验中，Jiang等[35]以前列腺癌的小鼠模型实验证明，掺杂钆的氧化铁纳米粒子(the gadolinium-doped iron oxide nanoparticles,GdIONP)在磁场诱导热疗结合放疗的基础上，还能破坏血管和改善氧合而增加肿瘤反应，在该实验中作者开发了具有超顺磁性和比报道的Fe3O4的比吸收率值高4倍的GdIONP，治疗后的免疫组织化学染色显示联合热疗后肿瘤缺氧区减少，血管破裂，肿瘤广泛坏死。 这些结果表明，GdIONP介导的热疗可以通过其在高温消融(温度大于45°C)和轻度温度热疗(温度在39～42°C之间)的双重功能介导的复氧来提高对肿瘤的疗效。这为脑肿瘤的纳米粒子热疗提示了新的方向。但是如何能将磁性纳米粒浓聚于靶点，仍然是这一方法的难点。将磁性纳米粒直接注入肿瘤靶区的局限之处在于：注入的制剂并不会平均分布于肿瘤而是集中在注入的区域。所以，要求在整个肿瘤区多点注入磁性液体，及缺乏对肿瘤靶向运输的非侵入性的方法，是目前这种治疗的主要限制。

5 总 结

综上几种主要的恶性脑肿瘤热消融方法，不仅可对脑肿瘤细胞有直接的杀伤作用，其消融过程中的细胞坏死产物还可诱发重要的免疫学应答，带来治疗效益，也可能由此产生新型癌症免疫治疗方法。磁共振与术中实时超声融合成像引导的脑肿瘤热消融因其微创性及精准性成为脑部肿瘤富有前景的治疗方式，而MRI实时测温的应用，更大程度地减轻了对肿瘤周围正常脑组织的影响。并且温度升高能暂时性地打开血脑屏障，还有若干潜在的有益于免疫治疗的作用。或许不远的将来，多模态融合成像引导的脑肿瘤热消融技术会转化为脑肿瘤临床的主要治疗方式之一。

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