基于MRI活性骨髓勾画的非共面调强放疗在宫颈癌骨髓保护方面的剂量学优势

李萍，张书旭，阳露，曾庆星，林晓辉，张国前

1.广州医科大学研究生院，广东广州510182；2.广州医科大学附属肿瘤医院放疗中心，广东广州510095

前言

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对于中晚期宫颈癌（ⅡA 期以上）常采用同步放化疗的治疗模式。既往很多学者研究证实，盆腔肿瘤患者接受同步放化疗后，其骨髓抑制的程度与骨髓的照射体积密切相关［1-4］。如何有效减少骨髓照射剂量体积，进而减少放疗过程中骨髓抑制的发生率或严重程度，成为当前宫颈癌放疗的研究热点之一。人体骨骼中的骨髓分为红骨髓和黄骨髓两部分，红骨髓含有大量造血细胞，具有活跃的造血功能，即造血活性骨髓；而黄骨髓由不具备造血功能的脂肪细胞组成［5］。由于活性骨髓在骨盆腔内分布不均匀、不对称，且在普通定位CT 图像上难以辨认，若对整个骨盆进行限量，会大大增加IMRT 计划的难度。有效区分骨髓腔内造血活性骨髓对于提高放疗疗效有重大意义。而在T1WI 脂肪抑制序列中，骨髓腔内脂肪含量越高的部位信号强度越低，即无效骨髓呈低信号，造血活性骨髓呈高信号［6］，因此，MRI 技术可以有效区分骨髓腔活性骨髓和非活性骨髓。本研究通过利用MRI T1WI 抑脂序列图像确定盆腔活性骨髓，分别制定常规9 野共面IMRT 计划和9 野非共面IMRT（NC-IMRT）计划（其中NC-IMRT 计划包括7 个共面野和2 个非共面野），比较2 种计划方案在宫颈癌盆腔骨髓保护方面的剂量学差异，以期为宫颈癌放疗骨髓保护提供更好的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择20 例宫颈癌根治术前患者，年龄37～54 岁，平均年龄45.4 岁。其中IIB 期4 例、IIIB 期7 例、IVA期9例。入组条件：患者血常规检查正常，血红蛋白≥120 g/L，白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L；未曾接受过化疗和盆腔放疗。

1.2 MRI、CT模拟定位及图像融合

放疗前1周，患者采用仰卧位，双手抱肘置于额头，采用飞利浦Achieva l.5T MR 行盆腔增强MRI T1WI 抑脂序列扫描，TR 3 000 ms，TE 120 ms，矩阵288×256，层厚4 mm；隔天采用GE Lightspeed 16 排螺旋CT行盆腔增强扫描，扫描参数：层厚5 mm，层间距5 mm，矩阵512×512，120 kV，220 mA。扫描范围从第一腰椎上缘到坐骨下结界5 cm。MRI、CT 扫描前利用膀胱容量测量仪检测患者尿量需达到（300±50）mL。将同一患者的MRI、CT 图像导入放疗计划系统（Pinnacle V9.10）进行图像融合。

1.3 有效活性骨髓的勾画

在MRI T1WI 抑脂序列图像中富含脂肪的区域表现为低信号，骨盆区域和双侧股骨头上端内信号高于脂肪低信号的区域即为活性骨髓。由一位临床经验丰富医生，在MRI T1WI 抑脂序列图像中勾画出骨盆（包括腰骶骨、髂骨、坐骨、耻骨）和双侧股骨头上端的有效活性骨髓（图1a）。勾画完成后与定位CT图像（图1b）进行融合，获得定位CT 图像上的有效活性骨髓分布。

图1 MRI、CT图像上有效活性骨髓勾画示例Fig.1 Examples of active bone marrow segmentations in CT and MRI images

1.4 IMRT与NC-IMRT计划设计与评估

由同一临床医生利用放疗计划系统（Pinnacle V9.10）勾画治疗靶区和危及器官：宫颈癌患者肿瘤靶区（Gross Target Volume,GTV）；转移的淋巴结靶区（Lymph Node Gross Tumor Volume,GTVnd）；髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前淋巴引流区及宫旁、阴道上1/3及残端靶区（Clinical Target Volume,CTV）；计划靶区（Planning Target Volume,PTV）为CTV头脚方向外放1.0 cm，前后左右外放0.5 cm。处方剂量为60 Gy/27次，2.2 Gy/次，5次/周。并给予单独限量：骨盆有效活性骨髓（Active Bone Marrow,BMACT）V30≤30%(V30为接受30 Gy剂量照射的体积百分比)。其它危及器官限量为：膀胱V40≤50%，直肠V40≤50%，小肠D40≤40 Gy（D40为40%靶区体积接受的照射剂量），双侧股骨头V30≤30%。

然后由物理师进行IMRT计划设计：采用6MVX射线，布野方式为9野，照射野的入射角度分别为0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°、320°。NC-IMRT 计划在IMRT计划的基础上设计：保证其它照射野角度不变，将IMRT计划中80°和280°照射野分别转床90°和270°，为避免在治疗过程中机架与患者发生挤压碰撞，治疗床角度改变后机架角度活动范围也一定程度受限，通过测试，当治疗床角度为90°和270°时，机架头侧和脚侧的最大活动角度分别为35°和55°。NC-IMRT计划机架角度根据患者体型个体差异选择最大活动角度。两组计划中靶区GTVnd和CTV的临床处方剂量分别为60 Gy和50.4 Gy，要求95%的靶区接受100%的处方剂量，均应用相同计划系统、限制条件和归一条件。

对于GTVnd和CTV，比较Dmean、Dmax、Dmin、均匀性指数（HI）、适形度指数（CI）。其中HI=D5/D95，D95和D5分别代表95%和5%的靶区体积所得到的绝对剂量比值，HI值越接近1，表明靶区内剂量分布越均匀；CI 为处方剂量包裹的体积与靶区体积的比值，CI 值越接近1，表明适形度越好。比较BMACT低剂量辐射区（V10和V20）和高剂量辐射区（V30、V40和V50）。其它危及器官比较：直肠和小肠Dmax、Dmean、V30、V45，膀胱Dmax、Dmean、V35、V40、V50，两侧股骨头Dmax、Dmean、V10、V20、V30、V40。此外，还比较了两种照射方式的机器跳数。

1.5 统计学分析

数据资料以均值±标准差表示，采用SPSS 16.0软件对IMRT 与NC-IMRT 计划的剂量学参数进行配对t检验分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区的剂量学比较

20例患者IMRT和NC-IMRT计划中，GTVnd的Dmean分别为（6 284.0±9.3）和（6 375.2±10.4）Gy，Dmax分别为（6 294.4±98.3）和（6 386.0±87.5）Gy。CTV 的Dmean分别为（5 360.1±159.0）和（5 400.2±234.7）Gy，Dmax分别为（6 367.5±231.5）和（6 378.7±147.5）Gy，差异均无统计学意义（P＞0.05）。对于靶区GTVnd的CI和HI，两组计划无明显差异（P＞0.05）；PTV靶区CI在NC-IMRT计划中稍优于MRT计划，而HI则不及IMRT组（表1）。

表1 IMRT和NC-IMRT计划的靶区剂量学比较（±s）Tab.1 Dosimetric comparison of target areas between intensitymodulated radiotherapy(IMRT)and non-coplanar IMRT(NC-IMRT)plans(Mean±SD)

表1 IMRT和NC-IMRT计划的靶区剂量学比较（±s）Tab.1 Dosimetric comparison of target areas between intensitymodulated radiotherapy(IMRT)and non-coplanar IMRT(NC-IMRT)plans(Mean±SD)

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2.2 有效活性骨髓剂量学比较

对20 例宫颈癌根治性放疗患者定位CT 图像进行骨盆外轮廓勾画，所得骨盆体积Vpelvix为（600.32±6.88）cm3，同时利用患者T1WI抑制序列MRI 图像再次进行有效活性骨髓的勾画，所得体积为（219.38±9.73）cm3。在IMRT 计划和NC-IMRT 计划两种治疗方式下，BMACT的受照剂量Dmean分别为（3 679.6±265.0）和（3 466.4±255.1）Gy。相对于IMRT计划，NC-IMRT 计划能有效降低骨髓V10、V20、V40、V50，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 IMRT和NC-IMRT计划骨髓剂量学比较（%,±s）Tab.2 Dosimetric comparison of pelvic bone marrow between IMRT and NC-IMRT plans(%,Mean±SD)

表2 IMRT和NC-IMRT计划骨髓剂量学比较（%,±s）Tab.2 Dosimetric comparison of pelvic bone marrow between IMRT and NC-IMRT plans(%,Mean±SD)

骨盆骨髓低剂量辐射区骨盆骨髓高剂量辐射区计划类型V10 V20 V30 V40 V50 IMRT NC-IMRT t值P值99.26±1.02 89.90±2.40 6.776 0.000 93.80±4.21 76.37±3.52 3.272 0.006 77.90±7.55 69.42±9.37 0.486 0.643 46.84±12.06 35.49±10.65 5.983 0.011 5.02±2.88 2.01±1.14 4.081 0.003

2.3 双侧股骨头剂量学比较

图2选取了其中1 例患者双侧股骨头的DVH 图进行比较，NC-IMRT 计划有效降低了双侧股骨头的受照剂量。20 例患者中，IMRT 和NC-IMRT 计划左侧股骨头平均Dmean分别为（2 999.3±119.9）和（2 596.4±235.5）Gy，其中Dmean的最大差异为19.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）；右侧股骨头IMRT 和NC-IMRT计划Dmean分别为（2 912.4±146.5）和（2 549.8±226.2）Gy，其中Dmean的最大差异为35.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。双侧股骨 头 的V10、V20、V30、V40如表3所示，结果显示NC-IMRT 计划在保护左右侧股骨头具有明显优势。

图2 IMRT和NC-IMRT计划两侧股骨头DVH图比较Fig.2 Dose-volume histogram comparison of bilateral femoral heads between IMRT and NC-IMRT plans

2.4 其它危及器官剂量学比较

分别比较IMRT 和NC-IMRT 两种照射方式下，膀胱、直肠、小肠各危及器官的受照剂量，结果如表4所示。NC-IMRT 计划减少了膀胱的Dmax和V30（P＜0.05）；对于小肠剂量一定程度上有所增加，但二者差异没有统计学意义（P＞0.05）。

表3 IMRT和NC-IMRT计划左右侧股骨头受照剂量比较Tab.3 Comparison of doses to bilateral femoral heads between IMRT and NC-IMRT plans

2.5 机器跳数比较

IMRT 和NC-IMRT 计划的平均机器跳数分别为793±84 和766±112（P＞0.05），NC-IMRT 技术没有明显增加机器跳数。

3 讨论

宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，在生殖道恶性肿瘤中居首位。据2017年美国癌症协会最新统计数据显示，宫颈癌患病率在美国为0.6%（1/161），其中小于49 岁病人约占0.3%（1/371），患病率较往年未见明显下降，且发病群体趋于年轻化［7］。对于中晚期（IIB 期以上）宫颈癌患者通常采用同步放化疗。对于根治性放疗而言，为了达到临床靶区的有效生物剂量，通常GTV 给量为60 Gy，CTV为50.4 Gy，在保证临床靶区高剂量的同时，靶区周边的器官如直肠、膀胱、骨盆也不可避免受照射，尤其是骨盆骨髓，临床上3～4级的血液学不良反应常使得治疗中断或无法继续治疗，有可能影响到患者的预后。如何有效降低盆腔骨髓的受照体积和剂量，从而降低骨髓抑制的程度和发生率成为当然的热门研究话题［8］。

骨盆是整个盆腔的骨性支架，正常人体内超过1/2有效活性骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［9-10］，普通定位CT不足以区分骨盆内活性和非活性骨髓［11］，若要实现放疗过程中更好地保护骨盆内活性骨髓，只能对全骨盆大范围进行限量［12］，这就增加了达到临床靶区治疗剂量的难度。研究中，MRI勾画的有效活性骨髓体积较整个骨盆体积小，仅对小体积的活性骨髓进行剂量限制，既能保证靶区剂量，又能有效地降低活性骨髓的剂量，从而降低血液学不良反应发生率。尽管MRI技术在区分有效活性骨髓方面发展比较成熟，但当体内有效活性骨髓含量相对较少时，MRI的敏感度不及SPECT和PET-CT［13-15］。由于目前SPECT所用的药物核素99Tcm标记的硫胶体在临床应用上有所限制，暂时未能开展该试验。而PET-CT价格昂贵，考虑到患者的经济负担问题，因此，相关试验也暂未采用。当条件许可时，拟进一步探讨PET-CT在活性骨髓识别方面的优势。

表4 两组计划其它危及器官剂量学差异比较Tab.4 Comparison of the dose-volume parameters of organs-at-risk between IMRT and NC-IMRT plans

非共面技术已广泛应用于肿瘤的放射治疗中［16-19］。研究中笔者利用非共面技术优化剂量分布，探讨该技术在保护危及器官方面的剂量学优势。研究发现，相对于IMRT 计划，NC-IMRT 计划有效降低了BMDACT的V10、V20、V40、V50；同时，还降低了双侧股骨头受照剂量；其它危及器官，如膀胱、直肠Dmean也均有降低，小肠的受照剂量较IMRT 计划略有升高，但差异无统计学意义。Mauch 等［20］发现低剂量射线对于骨髓腔内的造血干细胞相当敏感，低剂量辐射通过损伤造血干细胞，使骨髓腔内有效造血骨髓发生急性和慢性改变，从而造成骨髓抑制和外周全血细胞降低。本次试验通过MRI 指导勾画出活性骨髓，改变外照射入射角度，从而有效降低了骨盆骨髓高低剂量辐射区的照射剂量。

图3 共面野和非共面野光野示意图Fig.3 Images of coplanar field and non-coplanar field

综上所述，NC-IMRT计划相对IMRT计划在保护盆腔骨髓方面有一定的剂量学优势，如图3a所示，当共面计划照射，机架角侧面出束时，整个骨盆基本暴露于照射野中，从而使骨盆照射剂量急剧增加，当改成非共面照射（图3b）时，光野分别沿着骨盆出入口方向照射，在一定程度上减少了骨盆和双侧股骨头照射体积，从而更好地保护骨盆和双侧股骨头，降低了临床发生急性血液学不良反应的发生率。当然非共面照射在实施过程中相对于共面照射来说耗费时间长，增加了临床实施的难度，在质控上也有一定的难度。

致谢：本项目受到广州市医学重点学科（2017-2019年）肿瘤治疗学及实验肿瘤学项目资助。