肺癌脑转移与患者血清NSE表达特征之间的相关性分析

刘娟, 吕兴星, 陈娟, 余丹绯

肺癌脑转移主要是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支,吻合支的存在使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用,直接经颈动脉及体内循环过程至脑,而发生肿瘤的血液转移[1-3]。因此临床上,肺癌脑转移大多会出现头疼、呕吐、视觉障碍等临床表现。NSE即神经元特异性烯醇化酶,是一种较为常见的肺癌标志物,其含量主要与肺癌患者的病情变化有关,通常情况下,NSE显著下降提示治疗效果良好,而肿瘤复发时NSE可出现再升高[4-5]。本研究对肺癌脑转移与患者血清NSE表达特征之间的相关性进行分析,为肺癌脑转移的监测及早期预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究采用病例抽样的方法选取2016年4月至2018年1月乐山市人民医院收治的肺癌患者125例,按照是否发生脑转移将受试者分为病例组51例和对照组74例。癌转移结果通过细胞学检查进行判断。纳入标准:① 由本院确诊且全程在本院进行治疗的患者;② 在了解本课题组的研究目的后自愿接受研究的患者;③ 住院治疗时间>10 d；④入组患者均为早期。排除标准:① 受访阶段意识不清晰或无法用语言、动作自主表达其自身想法的患者;② 有任何类型的心理障碍与精神卫生问题的患者;③≤14周岁患者;④ 中途失访的患者；⑤ 其他部位有转移的患者。为保证结果的可比性,NSE在本研究的设计中是肺癌脑转移的特异性指标,而非转移性肺癌的指标。入组患者均签署知情同意书,研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 采用横断面调查的研究方法对入选人群的基本信息及相关流行病学资料(性别、年龄、既往史等)进行收集。受试者血清NSE检测采用电化学发光法完成(罗氏诊断产品上海有限公司,产品编号:YZB-GER53322014),结果于最大吸收光波长下进行检测,用吸光度值(A)反应待测样品的浓度,并根据试剂盒的定量换算说明公式求取标准曲线,并对最终的定量结果进行标准化。

癌组织发生脑转移通过活检穿刺取材并进行细胞学检查,判定标准如下。① 组织结构异型性:组织周围细胞密度明显增大,细胞呈不规则小梁状排列;② 细胞异型性:呈现出散在分布的小细胞改变并伴有核型异常,核聚集明显,胞核不规则,核质比增大,胞质嗜碱性增强,部分结节发生脂肪变性和克隆样细胞群;③ 结节内结节:在高度异型增生结节内部形成新的结节性癌变病灶,新生结节膨胀性增长,结节内细胞增生活跃,异型性明显,伴有脂肪变性。脑转移的判断先是结合相关的临床表现(患者的视力、嗅觉、听力有所减退),再结合头颅CT进行判断。

每个放化疗疗程后进行相关检查,或每1～3个月进行门诊随访,内容包括询问病史、体格检查、实验室检查(包括NSE、肝功能和血常规检查等)、胸部CT、脑核磁共振成像等。记录脑转移和死亡时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。对服从正态分布的计量资料采用两独立样本t检验或单因素方差分析进行组间资料的比较,对不服从正态分布的计量资料采用两组或多组资料的秩和检验进行组间资料的比较;采用χ2检验进行率的比较;依据数据是否服从二元正态分别采用pearson或spearman法进行相关分析。P<0.5表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者一般资料 观察对象125例中病例组51例,对照组74例。平均年龄为(51.85 ±13.73)岁,患者基本情况差异均无统计学意义(均P>0.05),具体结果参见表1。

表1 患者基本情况(n=125)

变量病例组(n=51)对照组(n=74)χ2值P值 年龄(岁)4.9140.168 <401220 40～602837 >601117 首次发病0.3700.755 是1421 否3753 家族史1.2370.365 有1824 无3350 高血压0.1220.926 有3144 无2030 高血脂1.8780.244 有3946 无1228 高尿酸血症1.1320.398 有1318 无3856 睡眠障碍5.5600.107 轻度/无2336 中度2436 重度42 呼吸系统炎症0.3920.745 有3856 无1318

注:睡眠障碍的等级判定借鉴匹兹堡睡眠量表中的相关内容

2.2 病例组和对照组血清NSE水平比较 对病例组和对照组患者的血清NSE水平进行比较,同时对病例组中不同年龄组患者的血清NSE水平比较。结果显示,病例组和对照组患者的血清NSE水平差异均有统计学意义,且不同病理类型的患者中均可见病例组患者的NSE水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。与此同时,进一步分析病例组不同年龄的血清NSE水平,<40岁患者，血清NSE平均水平为(23.18±4.65)ng/ml,40～60岁患者，血清NSE平均水平为(36.17±9.22)ng/ml,>60岁患者，血清NSE平均水平为(44.54±12.02)ng/ml,对比可见差异有统计学差异(P<0.05)。详见表2。

表2 病例组和对照组血清NSE水平比较

NSE(ng/ml)病例组(n=51)对照组(n=74)t值P值 腺癌41.22±8.5314.69±4.0520.664<0.001 鳞癌38.57±8.1512.89±3.0421.495<0.001 小细胞肺癌59.66±7.5413.57±4.2524.647<0.001 其他类型肺癌38.50±7.1814.09±3.5122.497<0.001 合计43.56±7.9113.50±3.4941.771<0.001

2.3 血清NSE水平对肺癌脑转移的诊断价值 以细胞学检查诊断结果作为金标准,并以血清NSE水平为监测指标,对肺癌脑转移的诊断价值进行评估。ROC曲线整体落在标准参考线左上方认为在该指标的取值范围内，灵敏度和特异度可兼顾,曲线下面积达到0.6,认为其达到优质诊断价值的临界标准。

单独监测血清NSE水平获得的ROC曲线下面积为0.812(95%CI:0.685～0.961),因此可以认为血清NSE水平对肺癌脑转移具有较好的筛检价值。详见图1。

图1 血清NSE水平对肺癌脑转移诊断价值的ROC曲线

3 讨论

本研究发现,肺癌脑转移患者的血清NSE水平高于未发生转移的患者,且患者的血清NSE水平随着年龄增大而升高,提示血清NSE可能可以作为肺癌脑转移患者的血清标志物。以往研究显示血清NSE的浓度在一定程度上可以反映神经损伤的程度;也有研究显示在脑缺氧缺血24 h后,脑缺血区的细胞间隙中可以检测到很多NSE[6-7]。血清NSE水平的升高可能是因为神经受损后,细胞坏死,致使NSE从细胞中释放出来进入脑脊液和血清。进展期患者在病情发生发展的过程中首先会表现出血清肿瘤标志物的异常。如果这时能对病情加以干预,可延长患者的生存时间。而且在随访中检测肿瘤标志物还可以减少患者影像学的检查,节约了检查的费用。本研究发现NSE可作为一种肿瘤标志物,血清NSE水平的早期监测不仅有助于针对患者进行治疗方案的制定,同时也可从患者的病因层面提供优质的护理和康复服务,改善患者的生存质量[11-13]。

ROC曲线分析的结果显示血清NSE水平对肺癌脑转移具有较好的筛检价值。有研究曾发现血清NSE参与了体内的糖酵解途径,而糖酵解是机体相对缺氧时生理获得能量的主要途径。生物体在进行剧烈运动或长时间运动时,能量需求增加,糖酵解加速,此时即使呼吸和循环加快以增加氧的供应,仍不能满足需要,肌肉处于相对缺氧状态,患者的运动系统功能退化,继而导致免疫功能的下降,形成恶性循环,而这也在一定程度上构成了肿瘤转移的独立危险因素[14-15]。

本研究虽然达到了预期的研究目的,但仍存在着一些不足:第一,本研究为单中心研究,样本量相对较少,且患者的信息收集完整度欠佳,后续可考虑开展多中心、大样本的调查研究;第二,血清NSE本身的影响因素较多,但本研究除了针对不同年龄段患者的血清NSE水平进行对比外,并未针对其他影响因素作深入分析,因此后续研究中也可纳入更多因素进行探讨。

血清NSE水平对肺癌脑转移具有较好的筛检价值,为肺癌脑转移的监测及早期预防提供参考依据,临床上值得推广应用。