多种病原体同时感染导致肝损伤1例并文献复习

张传朓　韩永春

摘要：发热、肝肾损伤是临床常见现象，但其幕后病因可能错综复杂，尤其是病程较长，无特殊主诉，且同时患有多种疾病时，更是需要临床医生细心询问病史、耐心细致查体、结合实验室检查、大量查阅文献，综合分析，最终才有可能解开谜底。本研究通过多次多种检测手段包括宏基因组学的二代测序技术（netagenomic next-generation sequencing ，mNGS ），诊断1例同时感染恙虫病、流行性出血热及EBV患者的经过，并结合文献讨论这3种疾病导致肝损伤的机制。

关键词：发热、肝损伤;恙虫病;流行性出血热;EB病毒

【中图分类号】R333.4  【文献标识码】A   【文章编号】1673-9026（2020）10-211-03

1 临床资料

患者冉某，男，51岁;162cm，78kg（BMI=29.7kg/m2）;重庆市人，长期居住福建泉州，近半年无外出史;职业：建筑工人。因“反复发热10天”于2020-7-11入院。入院前10天无明显诱因出现持续高热，最高T 39.5℃，呈稽留热，疲乏;咽部疼痛、阻塞感;食欲减退，尿黄;此外无其他不适感。曾就诊当地诊所，经治疗（具体用药不详）症状无改善。入院前2个月、半个月前曾有2次双下肢“蚂蚁”叮咬，当时无不适感。饮酒20余年，“每日白酒2两”。

入院查体  T38.7℃，皮肤黝黑，头面部及胸前见散在米粒大小痘疮样疹（皮肤科医师描述），未见焦痂;结膜充血，巩膜轻度黄染;咽部充血明显;浅表淋巴结未触及;腹部无压痛，墨菲征阴性;肝脾肋下未触及，肝区无叩痛;双下肢无浮肿。

实验室检查

7-11血常规：WBC19.44*10^9/L，#NE 16.8*10^9/L，%LY 7.3%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT111*10^9/L，CRP51.5mg/L;生化全套：ALB34.1g/L，TBIL 59.6μmol/L，DBIL28.9μmol/L，GGT1039.8IU/L，ALP333.4IU/L，ALT173.0IU/L，AST98.6IU/L，CREA214.0μmol/L;PCT：3.59ng/ml;INR：1.15;胸部、全腹CT平扫：脂肪肝。

2 诊疗经过

2.1入院初步诊断 1、发热，肝肾功能异常原因待查（1）细菌性感染？脓毒血症？（2）恙虫病？2、酒精性脂肪性肝炎

入院当天给予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 iv q8h，多西环素 0.1 po bid（由于院内无药，嘱患者家属院外自行购买服用）。

患者入院至7-15仍反复高热（图1），眼黄、尿黄加重，尿量减少，双下肢出现浮肿并逐渐加重;血常规提示PLT下降，%LY升高（表一，图二），肝肾功能损伤加重（表二，图三），期间完善相关检查尿常规：UBG140μmol/L，BIL 35.00 μmol/L，PRO 0.15g/L，HBsAg、丙肝抗体：均阴性，甲肝、戊肝抗体：均阴性，自免肝抗体全套：阴性，CMV-IgM、IgG：均阴性，3次血培养：均阴性，1次中段尿培养：阴性，2次肥达氏+外斐氏试验：均阴性，T-SPOT、PPD：阴性，血G试验、血GM试验：均阴性，風湿免疫全套：均阴性，甲功、瘤标：正常，彩超：心超未见赘生物，甲状腺无重大，颈部未见肿大淋巴结。

2.2调整诊疗思路

2.2.1患者入院第二天开始血小板下降，肾功能损伤，结合泉州地区存在流行性出血热疫情，故于7-12和7-14两次行流行性出血热IgM和IgG检测：2次2项均为阳性。

2.2.2患者入院时曾诉有咽痛，痘疮样疹，血常规提示淋巴细胞比值呈现迅速上升趋势，故行EVB相关检查，EBVCA-IgA、EBEA-IgA：均阴性，EBV-CA（IgG）、 EBV-CA（IgM） 、EBV-EA（IgG）、EBV-NA（IgG）：均阳性，EB-DNA 2.61*10^3copies/ml。

2.2.3 7-15清晨血mNGS回报：EBV 序列数22;恙虫病东方体序列数111，总碱基数为 2127051 （bp），测到的该物种序列覆盖的总长度为 7391（bp），覆盖度为 0.347476 %，平均深度为 1.14X;其他病原体均未检出（图四）。经核实，原来患者家属并无购买多西环素给患者服用。

根据相关资料^[1-3]，修正诊断：1、恙虫病，2、流行性出血热，3、EBV感染（传染性单核细胞增多症），4、酒精性脂肪性肝炎

患者7-15服用多西环素0. bid之后体温迅速恢复正常（图一）;但肝功能仍持续恶化，后经熊去氧胆酸、双环醇等治疗，肝肾功能逐渐恢复（表二，图三）。

患者于2020-7-22出院，出院后10天（7-31）复诊，血常规：WBC7.07*10^9/L，#NE 2.2*10^9/L，%LY 56.2%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT339*10^9/L，CRP<0.499mg/L;生化全套：ALB41.2g/L，TBIL 25.0μmol/L，DBIL11.2μmol/L，GGT90.0IU/L，ALP124.5IU/L，ALT13.1IU/L，AST25.9IU/L，CREA68.8μmol/L。

3.讨论

3.1恙虫病（tsutsugamushi disease）在我国呈广泛分布，福建是老疫区^[4]。恙虫病患者表现为发热、焦痂，嗜酸性粒细胞减少^[5]和肝功能损伤^[6]是其特征。恙虫病对多西环素疗效确诊，体温多于48h之内恢复正常。恙虫病导致肝功能损失的机制，国外学者曾做肝脏病理推断^[7]。一名33岁的泰国妇女感染恙虫病，分别于四环素治疗前及治疗后7天行肝穿，观察肝脏病理变化;治疗前表现为反应性肝炎，立克次体完整出现在库弗细胞和空泡肝细胞中。肝细胞质、细胞器损伤呈多种多样，包括糖原颗粒的耗竭、线粒体嵴的丢失和细胞质空泡化;结论：立克次体在体内生长繁殖，产生毒素，造成肝细胞炎症变性和肝脏小血管及其周围炎症，最终导致肝细胞膜破裂和微循环障碍，使肝功能受损 。

3.2流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF）也是闽南地区常见传染病^[4]。EHF患者表现为发热（一般持续3-7天）、尿量改变，外周血白细胞总数增多，早期中性粒细胞为主、以后淋巴细胞增多，血小板减少，肝肾损失损伤是其常见临床表现。EHF与恙虫病的流行病学的3个环节可以是相同的：传染源为鼠类如黑线姬鼠等，传播途径为恙螨叮咬，本患者应该为此类现象。EHF引起肝功能损伤的机制，我国学者陆俊仪教授等做了深入研究^[8]。光镜动态观察52例EHF患者2-105病日肝脏病理;结果发现肝细胞亚微结构损伤明显，并发现肝细胞浆内、肿胀的粗面内质网空泡内、内皮细胞内及微绒毛处有病毒颗粒及包涵体;提示：EHF患者肝损伤可能与病毒的直接作用有关;其严重程度与微循环障碍的部位、程度相一致，认为微循环障碍参与本病的发病机理。 杨东亮教授等[9]对2例EHF患者尸检肝脏，进行了组织病理与免疫病理研究;患者肝脏细胞有超微结构损伤，在肝细胞及肝窦内皮细胞中可捡出特异性病毒抗原，并可见IgG、IgM 沉积的免疫荧光;认为特异性免疫复合物在EHF患者肝损害中起重要作用。

3.3传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）表现为发热、咽痛及特异性皮疹等，病初时白细胞计数可以正常，10-12日常有升高^[4]。张慧教授等对EBV感染患儿肝功能异常机制做了推论^[10]，研究入组EBV感染肝功能正常患儿46例、肝功能异常43例及正常对照儿童32例。结果发现：EBV感染患儿肝功能正常与异常者血浆游离EBV-DNA水平无差异，提示EBV感染造成肝功能损伤与病毒量无直接关系，EBV本身对肝细胞没有直接的杀细胞作用;EB病毒感染可抑制细胞免疫，引起细胞免疫功能紊乱，CD4+、CD4+/CD8+显著下降，最终引起肝功能损伤。

3.4在该患者诊断过程中，虽然走了一段弯路，但是我们避免了“只见树木，不见森林”，做到全盘考虑。虽然患者2次流行性出血热IgM和IgG检测均呈阳性，根据《监测方案》^[2]诊断成立，但是患者发热持续10余天（已经远超过1周），单纯该病不能解释，故需继续探求真相。传染性单核细胞增多症可以引起长期发热及血常规、肝功能异常，但该病引起明显黄疸少见^[11]，鉴于这一点，我们没有停下寻找真相的步伐。mNGS在病原学诊断方面尤其显著优势，但由于尚无统一标准且价格昂贵，临床尚未广泛开展。

参考文献：

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[8]陆俊仪，俞永新，赵洪奎，姚智慧，王鲁平，昃道芝，王洪太，马哲英，刀文彬.流行性出血热患者肝活检组织病毒定位和微循环障碍研究[J].中华内科杂志，1992，31（2）：95-97.

[9]杨东亮，高学中. 流行性出血热患者肝，肾组织免疫复合物检测及其意义[J]. 华中科技大学学报（医学版），1994，23（6）：501-503.

[10]张慧，李双杰，袁远宏，欧阳文献，康桢.EB病毒感染肝脏损伤与外周血淋巴细胞亚群相关性[J].临床儿科杂志，2013，31（3）：233-235.

[11]周智，賴宁，王明桃，张中杨，郭渊，张全海，张大志，任红.68例非嗜肝病毒所致肝炎患者病因学分析及其临床特点[J].中华肝脏病杂志，2004，12（3）：129-130.

作者简介：张传朓，男，主治医师，硕士研究生。

通讯作者：韩永春。