贝伐珠单抗致胃肠道穿孔的文献分析

苗秋丽，徐东升，闫荟羽，王相峰

(吉林大学第一医院1.药学部；2.肿瘤中心，长春 130021)

贝伐珠单抗(bevacizumab)是第一个血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)靶向药，通过阻止 VEGF 与其受体的结合，抑制内皮细胞增殖及新血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。自2004 年贝伐珠单抗注射液(安维汀)被美国食品药品管理局(FDA)批准可与含氟尿嘧啶(5-FU)的化疗方案联合用于转移性结直肠癌的一线治疗以来，适应证不断扩大，在临床上广泛用于治疗结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和恶性胶质瘤等。笔者检索相关文献并分析贝伐珠单抗致胃肠道穿孔(gastrointestinal perforation，GIP)的发生特点，为安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索PubMed、Elsevier Science Direct、Embase、Springer-link 、Wiley Oline Library、CNKI、万方数据库(从建库时截至2016年12月)收载的贝伐珠单抗致GIP个案报道文献，中文检索词为“贝伐珠单抗/安维汀”和“胃肠道穿孔”，英文检索词为“bevacizumab/avastin” “gastrointestinal perforation/bowel perforation”和“case report”。文献发表范围为全世界范围，语种为中文和英文。剔除资料不全(7篇)、重复报告(3篇)，得到符合条件的有效文献9篇，共计 12 例患者。

1.2方法 采用回顾性研究方法，详细阅读9篇个案报道中12例患者信息，提取患者的性别、年龄、用药原因、用药剂量、GIP 发生时间、合并用药、临床表现和预后等有效信息进行统计分析，见表1。

12例患者中男7例，女5例。年龄 ≥ 65 岁的老年患者2例。12例病例中患者原患疾病为结肠癌6例、直肠癌5例、多形性胶质母细胞瘤1例。

1.3发生GIP患者的化疗用药方案 12 例 GIP 患者中，使用mFOLFOX6化疗方案1例(病例1，后因为患者发展成3级神经病变，奥沙利铂被除去。此外，该患者早年因前列腺癌行前列腺切除术和睾丸切除术，需要超过 10年持续接受泼尼松龙10 mg治疗用于前列腺癌的生化复发，摄取钙聚苯乙烯磺酸钠(CPS)治疗因慢性肾脏疾病引起的高钾血症，使用 FOLFOX(贝伐珠单抗+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)化疗方案者2 例，使用 FOLFIRI(贝伐珠单抗+伊立替康+亚叶酸钙 +氟尿嘧啶)化疗方案者 4 例，仅使用贝伐珠单抗作为化疗药1例(病例2，该患者因可控的高血压，常年服用赖诺普利、维拉帕米)。联合其他化疗药4例，分别为病例6：患者起初接受卡培他滨[1000 mg·(m2)-1，第1～14天]联合奥沙利铂[130 mg·(m2)-1，第1天]的1线化疗，每个疗程21 d。4个周期化疗后，改用卡培他滨[1000 mg·(m2)-1，第1～14天]，伊立替康[250 mg ·(m2)-1，qd]和贝伐单抗[7.5 mg·(m2)-1，qd]的二线治疗方案，每个疗程21 d；病例7：在第1个疗程的第3周，联合使用伊立替康125 mg·(m2)-1，氟尿嘧啶500 mg·(m2)-1的和甲酰四氢叶酸20 mg ·(m2)-1，每周1次；病例8：联合奥沙利铂85 mg ·(m2)-1，2 h静脉输注，氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1静脉推注，随后使用氟尿嘧啶600 mg·(m2)-1连续输注22 h，亚叶酸20 mg·(m2)-1；病例12：联合奥沙利铂(150 mg，静脉滴注，第1天)和卡培他滨(1 g，bid，po，第1～14天)方案化疗。

表1 12例患者的临床资料

续表1 12例患者的临床资料

1.4贝伐珠单抗的用药剂量 给药途径均为静脉滴注。说明书上规定，转移性结直肠癌(mCRC)贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时，剂量为5 mg·kg-1·d-1，每2周给药一次，不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。12 例 GIP 患者中，其中有 8 例详细记录了贝伐珠单抗的用药剂量，3例实际用药剂量未超出说明书要求(例7、例8、例11)，为5 mg·kg-1·d-1。4例用药剂量超出说明书要求，分别为10 mg·kg-1·d-1(例2)，7.5 mg·kg-1·d-1(例1)；第一天静脉滴注0.386 g(例12)；首日300 mg，以后每日400 mg(例10)。1例患者贝伐单抗用量记录7.5 mg·(m2)-1，每天1次(例6)，因病历中未记录患者身高体质量，无法评价用药剂量是否合理。

1.5贝伐珠单抗致GIP发生时间及临床表现 12例GIP患者中，有8例(75%)发生在前15 周内。临床表现主要为腹痛、恶心、呕吐、发热等。12例患者中9例表现为腹痛(3例为腹痛伴随发热，1例为腹痛伴随呕吐)，1例确诊为输尿管-结肠瘘表现为发热，腰酸、尿痛，有肛门坠胀感，大便次数增多(例10)，1例右上腹部红斑变化和大量大便从造口闭合伤口排出(例4)，1例表现为大便量减少(例5)。

2 结果

2.1贝伐珠单抗致GIP处理及转归 12 例 GIP 患者中，5例接受非手术保守治疗(病例4抗菌药物保守治疗；病例5支持治疗和饮食调整；病例6保守治疗，并无限期停用贝伐珠单抗；病例9放置Coudet导管用于减压并保守治疗；病例11考虑到腹腔感染，予心电监护、禁食水、胃肠减压、补液及营养支持、抗感染、止痛治疗。后因出现不全肠梗阻行通便、利尿对症治疗)，其中有 1 例死亡，4 例好转；7 例接受手术治疗，其中有 1例死亡(病例3，行末端回肠切除术，1周后坏死性肌筋膜炎引起的感染性休克难以治愈死亡)，6 例好转(病例1，2，7：行Hartmann手术，此外病例2行腹膜抽水，随后经验性给予万古霉素1 g，qd，多奈培南水合物0.5 g，q8 h，用于治疗腹腔内感染；病例8进行小肠节段性切除和末端回肠造口术；病例10行结肠肠段及部分输尿管切除术、末端回肠预防性造瘘术；病例12遂于全麻下行升结肠造瘘+末端回肠造瘘术。)

2.2用药关联性评价 贝伐单抗用药与消化道穿孔发生时间顺序合理，12例患者消化道穿孔与贝伐单抗的关联性评价定均为可能。

3 讨论

贝伐珠单抗致GIP的发生机制尚未完全明确，目前的多个理论均倾向于与贝伐珠单抗对 VEGF的抑制作用相关。一种理论提出，VEGF与细胞保护、内皮细胞增生及一氧化氮、前列环素等物质的合成有关，同时还可以诱导凝血因子Ⅲ、von Willebrand因子以及纤溶酶原激活物抑制剂的产生。VEGF 受到抑制时，这些物质和因子也受到抑制，导致机体凝血出现异常，可使细小的内脏血管或肠系膜血管栓塞，导致缺血、坏死，进而发生穿孔[10-11]。另外一种理论则提出，肠穿孔的发生与肠黏膜相关，当 VEGF被抑制时，那些可以促进肠壁增生和修复的物质也受到抑制，因此，肠黏膜易发生溃疡和穿孔，尤其是当患者合用非甾体抗炎药时[12]。此外，也有人提出，对于那些结直肠癌患者，肠穿孔的发生与因贝伐珠单抗治疗发生坏死的肿瘤组织相关[8]。

贝伐珠单抗所致的胃肠道穿孔可以发生在胃肠道的任何部位，如胃、小肠、结肠、直肠等。最近一项对17个随机、对照临床研究12 294例患者的Meta分析发现，贝伐珠单抗治疗组胃肠道穿孔的发生率为0.9%，与对照组比较相对风险增加2倍，其中晚期结肠癌患者胃肠道穿孔的发生率达3.10%，发生GIP的病死率达21.7%[13]。结肠癌患者使用贝伐珠单抗时发生GIP的危险因素包括：化疗方案引起的肠毒性(如肠梗阻)、骨盆放射、完整的肿块、贝伐珠单抗引起的肿瘤血管环境的改变(如微栓子的形成)、年龄<65岁等[14]。重大手术后到开始贝伐珠单抗治疗的时间也是发生GIP的危险因素。鉴于贝伐珠单抗半衰期长(11～50 d)，同时可造成伤口愈合延迟及出血等严重不良反应，贝伐珠单抗的药品说明书建议重大手术后至少28 d不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗治疗。但也有研究认为，重大手术后30 d内开始使用贝伐珠单抗并不增加发生GIP的风险[14]。QI等[15]的Meta分析结果显示，贝伐珠单抗与紫杉烷类或奥沙利铂联合使用时，发生 GIP 的相对风险高于对照组[RR=3.09，95%CI(1.92，4.96)，P<0.001：RR=2.85，95%CI(1.07，7.57)，P=0.036]，而与卡培他滨、伊立替康、干扰素α、吉西他滨联合使用未明显增加发生GIP的风险(RR=3.36，4.97，5.8，1.3，均P>0.05 )。贝伐珠单抗与紫杉烷类或奥沙利铂联合化疗增加 GIP 风险机制尚不明确，可能与联合用药可致肠上皮细胞毒性反应、炎症反应和溃疡，进而增加肠壁通透性有关[15]。TOL等[16]报道，参加贝伐珠单抗治疗晚期结肠、直肠癌Ⅲ期多中心试验过程中发生 GIP 的12 例患者中有5例联合使用非甾体抗炎药(nonsteroidalantiinflammatory drugs，NSAID )。 COLLINS等[17]报道，87 例使用贝伐珠单抗治疗的患者中有5例出现GIP，其中4 例联合使用了NSAID 。有文献报道，使用 NSAID 与结肠憩室穿孔有关，推测贝伐珠单抗与NSAID 联合使用时可能增加发生GIP的风险[18]。

鉴于贝伐珠单抗可引起致死性严重不良反应(GIP)，临床用药过程中须严密随访，同时应告知患者及其家属，使其充分了解用药风险。若患者用药后出现突发性上腹部疼痛、腹部压痛、反跳痛等症状，应及时就诊。贝伐珠单抗致 GIP 的诊断除需结合患者病史、用药史及临床表现外，还需借助腹部X线平片及CT检查结果，必要时需要手术探查以明确诊断[8]。

贝伐珠单抗治疗人群一般是晚期肿瘤患者，半衰期长(11～50 d)，同时可造成伤口愈合延迟及出血等严重不良反应[19]，决定手术治疗与否应根据穿孔的严重性、临床体征、出血风险以及患者的意愿等综合考虑。患者一旦发生 GIP，贝伐珠单抗应永久停用[19]。