儿童髋臼发育不良与髋关节骨关节炎的相关研究进展

贾国强 王恩波 赵群

作者单位：110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿骨科

髋关节发育不良是儿童骨科髋关节常见且复杂的疾病谱，包含髋臼发育不良 (acetabular dysplasia，AD)、半脱位、全脱位等一系列的病理改变，远期疗效差，常演变为成人的继发性骨关节炎 (osteoarthritis，OA)[1]。儿童AD 根据髋臼指数定义，婴幼儿期髋臼指数呈动态演变过程，一般而言，1 岁时髋臼指数不超过 30°，2 岁时不超过 22°，12 岁时不超过 15°。成人期认为 CE 角＜20° 即为AD。OA 引起髋关节疼痛，多数需要髋关节置换等治疗方式来改善患者的症状，提高生活质量。髋关节 OA 是由慢性炎症和代谢因素共同作用导致的复杂退行性髋关节疾病，主要病理改变包括关节间隙变窄、关节软骨退化、软骨下骨硬化、骨赘形成和慢性炎症等，其中约 20%～45%继发于 AD 的患者[1-3]。AD 和 OA 女性发病率均高于男性，AD 东方国家发病率高于西方，而 OA 西方国家发病率则明显高于东方，这可能和当前西方人高肥胖率和运动多有关[4-5]。另外，年龄和 OA 发病率呈正相关，年龄越大，发病率越高[6]。2002年，我国北京的大宗病例研究，对中美 OA 进行了比较，中国 OA 发生率 (1%) 明显小于美国 (3.8%～5.5%)[7]。日本学者对 2963例患者的横断面研究结果显示，AD 的发病率为 13.9%，该机构另一份研究表明，OA 的发病率为 5.6% 且主要来源于 AD 患者，其优势比明显高于肥胖、年龄等其它危险因素[4,8]。

AD 是一种由先天性与外界因素共同作用髋臼发育失常而导致的一系列骨及软组织的病理改变，如髋臼盂唇软骨复合体的发育障碍等，这些改变影响正常髋关节形态和生物力学状态，而诱发早发性 OA[9-10]。在微观上，AD 患儿基因调控的改变，造成髋臼骨软骨细胞翻译表达的不同，软骨和纤维成份组成产生差异，导致髋臼软骨细胞及细胞外基质改变。宏观上，AD 髋臼形态改变，造成股骨头和髋臼应力异常产生撞击，加速了关节骨软骨细胞退变，并产生炎性介质，导致 OA。笔者对儿童 AD 基因调控、盂唇软骨复合体微观改变、早期髋关节 X 线改变、各种手术治疗后和成人 OA 的关系等做一介绍，旨在更深入地认识儿童 AD 与成人继发性 OA 的相互关系，方便儿童骨科医生门诊和家属交代，也为临床提前干预降低 OA 的发生率提供临床依据及基础研究思路。

一、AD 与 OA 基因水平相关性

在基因水平上，多种基因和外界环境因素共同调控AD 的发生与发展，继而诱发早发性 OA。目前已知的几个敏感基因，包括 WISP3、PAPPA2、HOX、GDF5、TGF Beta 1、CX3CR1、UQCC、COL2A1、TbX4 和 ASPN 等均与 AD 有关，这些基因在软骨细胞的形成上发挥着重要作用[11-17]。OA 的敏感基因也有 GDF5、COL2A1、HOX、TGF Beta 等，和 AD 有着共同的相关基因[18-19]。WISP3 属于 CCN 家族，参与调控细胞生长和分化，引起髋关节软骨细胞的退化而损害关节。它还可以调控 II 型胶原蛋白的形成以及软骨细胞肥大，引发 AD，II 型胶原蛋白的减少也是 OA 的病变之一[11,19]。CX3CR1 基因具有双重作用，它不仅在先天免疫细胞中编码表达 CX3CL1 受体，参与炎症过程，还参与了间充质干细胞向软骨细胞的分化，该基因的错误表达可能导致软骨发育异常[14]。总之，WISP3和 CX3CR1 基因的改变导致异常的软骨形成和软骨细胞发育。UQCC 基因主要编码锌指蛋白，锌指蛋白结合其它基因在骨骼的形态和生长中发挥作用，而且 UQCC 基因还调控软骨细胞的表达，因此在软骨形成过程中至关重要[15]。我国的一项对汉族人群的研究表明，UQCC 和 AD 有一定相关性[15]。HOX 和 T-box 基因和 UQCC 一样，也是造成异常软骨形成和骨骼发育的调控基因[16-17]。

其它基因家族也通过不同的机制参与骨与软骨的形成，导致 AD 和 OA。关于 TGF 基因超家族蛋白，尤其是GDF5 和天冬氨酸，通过和 TGF Beta 1 的异常相互作用导致骨、软骨和纤维组织异常形成，和 AD 与 OA 的发生密切相关[19]。PAPPA2、TbX4、COL2A1 等基因分别通过影响胎儿发育、II 型胶原蛋白形成等影响髋关节发育[2,17]。虽然目前研究证实多种基因共同参与 AD 和 OA 的调控，但其是否有共同的基因通路尚不明确。

二、AD 与 OA 在细胞水平的特点

正常关节软骨由大量的细胞外基质 (extra-cellular matrix，ECM) 和少量单一类型的软骨细胞组成，该软骨细胞排列在其合成的富含胶原的 ECM 中[20]。在组织水平上，主要由 II 型胶原蛋白和蛋白聚糖组成的 ECM 维持软骨机械完整性；而在细胞水平上，细胞骨架波形蛋白中间丝发挥了主要作用[21]。当发生 AD 或 OA 时，软骨细胞受到不同形式的机械负荷 (包括剪切、压缩、拉伸等) 的刺激，都会对其结构的完整性产生影响[21]。Paula 等[21]对OA 关节软骨损伤的病例对照研究表明，对照组未损伤的AD 软骨 ECM 变化明显小于实验组，但其丝氨酸蛋白酶HtrA1 已经发生上调，这些发现表明在 AD 患者中 ECM 改变发生在软骨细胞改变之前，AD 软骨的早期退变起源于软骨 ECM 水平。Ryd 等[22]对软骨细胞和 ECM 的研究结果表明 OA 的发展过程中有关节炎前期，宏观表现为患者关节无任何症状，微观为软骨细胞已经处于破坏状态的改变且 ECM 也发生了明显的改变。他们研究的 ECM 早期的改变，为提前干预 OA 提供了理论基础及深入研究的一个可能的方向。AD 和 OA 在细胞水平上相似的改变，可能也表明两种疾病具有相关性。

三、AD 与 OA 在髋关节形态及生物力学的相关性

髋关节为一杵臼关节，正常的骨、软骨和盂唇共同参与关节力的传导，维持髋关节正常形态。髋关节形态异常主要是由关节畸形和软骨退变导致，常见于撞击综合征、股骨头骨骺滑脱、股骨头无菌性缺血性坏死、AD 等，其中 AD 为最主要因素。儿童 AD 若不进行干预，常演变为髋关节脱位或成人 AD，成人 AD 全部来源于儿童 AD。AD和 OA 之间不仅在基因和分子水平有着显著相关性，在宏观 X 线表现上 AD 也为 OA 的发生提供线索。一项正常人髋臼软骨受力的生物力学研究结果显示，人类髋关节在不同的运动形态下受力是不同的，但并无显著性差异[23]。当发生 AD 时，病变髋臼比正常髋臼小，受力集中在髋关节的外上缘盂唇软骨复合体部位，导致股骨头和髋臼之间产生剪切力，髋关节的应力峰值明显大于正常髋关节，关节软骨破坏，加快关节软骨的退变[24-25]。Henak 等[24]的一项根据有限元分析的病例对照研究表明，与正常髋关节相比，AD 的髋臼受力面积明显小于正常髋关节，软骨盂唇复合体所承受的负荷是正常髋关节的 2.8～4.0 倍。正常髋关节盂唇仅仅传导 1%～2% 的受力，而 AD 患者则增加至 4%～11% 且 AD 常常伴随盂唇内翻或骑跨，异常受力导致盂唇撕裂变性，进一步加重 OA。多数髋关节生物力学的研究支持上述观点，AD 是 OA 发生的重要诱发因素[26-28]。但也有其它研究表明，并非所有的 AD 都会导致 OA，Cooperman 等[29]和 Irie 等[30]的研究均支持这一观点，他们对临界性或轻度 AD 的研究结果表明，轻度 AD和中重度 AD 不同，髋关节的受力并不集中在外侧，因此他们认为轻度 AD 可能和继发性 OA 没有关系。总的来说，目前 AD 仍是髋关节 OA 最主要的诱发因素。

四、髋关节 X 线改变

AD 骨与盂唇软骨复合体微观上及形态学的改变，导致在影像学上和正常髋关节表现明显不同，多名学者对AD X 线特点和早发性 OA 进行了探究。Wyles 等[31]对 AD发生 OA 进行了再定义，他认为 AD 发生的退行性病变要明显快于撞击综合征和正常髋关节。他还提出有以下 X 线征象时，髋关节退变会明显加速，导致早发性 OA：(1)股骨头外移＞8 mm，外移指数＞20%；(2) 髋臼深宽比＜30%；(3) CE 角＜25°；(4) Tönnis 角＞8°。目前评价 OA与 AD 之间关系的常用 X 线指标有 CE 角、Sharp 角、髋臼深度、股骨头覆盖率、关节间隙和头臼中心间距等，其中CE 角 (＜20°) 应用最为广泛[32-36]。1939年，Wiberg 的研究中根据 CE 角首先将 AD 与 OA 联系起来，这是首次将这两种疾病概念上联系起来，研究结果表明，CE 角越小，OA 的发病年龄越小[36]。Cooperman 对 AD 和 OA 之间的关系进行了验证，当 CE 角＜20° 时，所有稳定的 AD 患者到65 岁时均会发生 OA，而不稳定或半脱位的患者几乎都会发生 OA，另有研究表明，OA 的发生率随 CE 角的减少而增加[32-33]。Morita 等[35]的对照研究结果表明，AD 股骨头和髋臼旋转中心间距是预测 OA 的有效指标，患侧髋臼 X轴及 Y 轴中心间距明显大于对侧 (P＜0.05)。髋臼深度＜9 mm、Sharp 角＞45°、髋臼覆盖率＜70%、关节间隙 ≤2.0 mm 也是 AD 预测 OA 常用的 X 线指标[34]，为 AD 发生OA 提供了早期的影像学参考。虽然髋关节三维 CT 和磁共振可以更清晰的显示髋关节形态和软组织的情况，但目前尚未见以此影像学检查来评估 AD 和 OA 的相关性。

五、AD 手术治疗和 OA 相关性

AD 不仅在微观、生物力学和影像学上和 OA 有显著关系，经各种治疗方式后的 AD 也仍无法完全避免 OA 的发生。目前，根据患儿年龄和病变程度的不同，AD 的治疗包括 Pavlic 吊带、闭合复位石膏固定等保守治疗，也包括微创切开复位等开放手术治疗，还包括 Salter、Dega、Pemberton 等幼儿时期的髋臼成形术以及大龄儿三联截骨、髋臼周围截骨 (periacetabular osteotomy，PAO) 等手术治疗[37-44]。目前，根据文献所知，闭合复位随访时间最长的研究是由挪威学者 Terjesen 发表，共 60例 (74 髋)患者，末次随访年龄分布为 55～60 岁，平均随访 58年，32 髋 (43%) 发生了 OA，24 髋 (32%) 在 60 岁之前行全髋关节置换[1]。由于年龄和 OA 呈正相关，可以推断 65 岁之后患儿的 OA 发生率会更高。对闭合复位失败采用单纯切开复位的患儿，有内侧入路、前方微创 Bikini 入路等，目前长期随访的研究也多在 30年以内，髋关节此时的演变难以评估 OA 的发生率[39-40]。Farsetti 等[40]平均随访22年的研究表明，约有 93% 的 Severin 分级为 I 级或 II级，7% 的患者 Severin 分级为 III 级。随访时间尚不足以描述 OA 的发生，但随着时间的推移，预测可能会有越来越多的患者 Severin 分级升级。髋臼成形术主要改变髋臼的方向和形态，是幼儿 AD 的主要治疗方式，目前随访最长的是 Salter 团队施行的 Salter 截骨手术，随访时年龄47～50 岁，51 髋平均随访 45年，其中 38 髋关节间隙＜2 mm，13 髋 (25%) 确诊发生了 OA[43]。Wyles 等[44]对骨骼发育接近成熟的 AD 患者行 PAO 手术治疗，共 228例患者平均随访 9.2年，其中 42例 (14.6%) 进行了全髋置换，Tönnis 2 级 10年随访髋关节置换率约为 53%。因此，无论是婴幼儿进行保守治疗、单纯切开复位手术，还是大龄儿或青少年等进行髋臼截骨手术，可能都只能延缓髋关节 OA 的发生时间，短时间内提高患儿生活质量，随着患儿年龄增长，OA 发生率也会越来越高，完全避免 OA十分困难。

综上所述，儿童骨科医生对 OA 和 AD 相互关系的深入了解，不仅可以在儿童期合理干预降低 OA 发生率，还可以对 AD 患儿提供更详细的预后信息。虽然目前越来越多的基因研究探求 AD 基因改变及治疗方向，但有效降低AD 发生率仍十分困难。儿童期 AD 早期 X 线改变如 CE角等为预测 OA 提供了依据，AD 的各种形式的干预也有效的延缓了 OA 发生时间，但 OA 仍然是大部分 AD 患者髋关节演变的终点。综上所述，AD 和 OA 关系密切，早发现、早干预 AD 可能会有效预防 OA 及降低髋关节置换率，但尚需论证等级高的临床大数据长期随访结果佐证。